酸棗仁湯臨床應(yīng)用及作用機(jī)制研究進(jìn)展

牛嘉暄，趙英強(qiáng)

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津）

0 引言

酸棗仁湯方首載于漢代張仲景的《金匱要略》，由酸棗仁二升、川芎二兩、茯苓二兩、知母二兩、甘草一兩組成，具有養(yǎng)血安神、清熱除煩之功。主治肝血不足、虛熱內(nèi)擾之證[1]。方中重用酸棗仁養(yǎng)肝陰，安神明，知母養(yǎng)陰清熱，川芎理血梳肝，茯苓寧心安神，甘草清熱緩急，調(diào)和諸藥。研究表明[2-5]，酸棗仁湯具有鎮(zhèn)靜催眠、保護(hù)大腦、改善學(xué)習(xí)記憶力、改善睡眠時(shí)相結(jié)構(gòu)、抗抑郁、抗焦慮等神經(jīng)藥理作用，并能拮抗失眠引起的心肌細(xì)胞凋亡及肝損傷。本方實(shí)為治療虛勞肝極之妙方，其價(jià)值巨大有待挖掘，特將其近三年來(lái)臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究情況做如下總結(jié)。

1 臨床應(yīng)用研究

1.1 精神疾病

1.1.1 失眠

常瑞霞[6]將102 例失眠癥患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組,各51 例。對(duì)照組采用艾司唑侖治療,治療組在其基礎(chǔ)上加用酸棗仁湯。治療組總有效率92.16%，明顯高于對(duì)照組74.51%（P＜0.05），證實(shí)應(yīng)用酸棗仁湯聯(lián)合艾司唑侖治療失眠癥的效果優(yōu)于單純應(yīng)用艾司唑侖,可顯著改善患者睡眠質(zhì)量,上調(diào)血清5-HT、GA-BA 水平。季學(xué)麗[7]等人研究證實(shí)加味酸棗仁湯治療肝血虧虛證失眠，療效顯著,有利于改善患者睡眠狀態(tài)。吳王芳等[8]也證實(shí)了加味酸棗仁湯治療陰虛火旺型失眠患者療效與艾司唑侖相當(dāng)，能顯著改善睡眠結(jié)構(gòu),增加熟睡時(shí)間無(wú)明顯不良反應(yīng)。

1.1.2 焦慮癥

張文[9]等選取100 例焦慮性失眠患者,隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組(各50 例)。對(duì)照組給予地西泮治療,研究組給予加味酸棗仁湯聯(lián)合地西泮治療,療程4 周，治療后研究組的總有效率為94.00%,明顯高于對(duì)照組76.00%(P＜0.05),觀察組較對(duì)照組能顯著降低HAMA 評(píng)分、SAS 評(píng)分及PSQI 評(píng)分，改善血清DA、5-HT 水平及外周血CD4+、CD4+/CD8+、TNF-α 水平。證實(shí)加味酸棗仁湯聯(lián)合地西泮能夠明顯改善睡眠,減輕焦慮情緒,調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平,糾正細(xì)胞免疫功能紊亂。季樹仙[10]選取96 例患者,隨機(jī)分為常規(guī)組(n=48,單純黛力新治療)、結(jié)合組(n=48,在黛力新治療的基礎(chǔ)上結(jié)合酸棗仁湯加減治療)。對(duì)比兩組治療前后漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)分和臨床療效。治療后兩組HAMA 評(píng)分均遠(yuǎn)低于治療前(P＜0.05),且結(jié)合組HAMA 評(píng)分遠(yuǎn)低于常規(guī)組(P＜0.05);結(jié)合組綜合療效及臨床有效率與常規(guī)組比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，證實(shí)酸棗仁湯加減聯(lián)合黛力新治療廣泛性焦慮癥,明顯改善患者焦慮程度。劉巧[11]同樣證實(shí)了酸棗仁湯加減聯(lián)合黛力新優(yōu)于單純黛力新治療,并有效改善焦慮癥狀,療效確切。

1.1.3 安眠藥依賴狀態(tài)

付桂玲[12]等選取安眠藥依賴性失眠癥患者96 例,隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,各48 例,觀察組采用加味酸棗仁湯治療,對(duì)照組采用艾司唑侖治療。治療后觀察組的總有效率為89.6%,對(duì)照組為64.6%,(P＜0.05)。治療后觀察組匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。證實(shí)加味酸棗仁湯治療安眠藥依賴性失眠癥療效顯著且安全性高。楊曉梅[13]同樣證實(shí)加味酸棗仁湯治療安眠藥依賴性失眠癥患者效果顯著,安全性高,值得大力推廣。

1.2 心臟疾病

1.2.1 心肌梗死伴抑郁

郭少軍[14]等選取心肌梗死伴抑郁癥患者98 例,隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，各31 例。對(duì)照組應(yīng)用帕羅西汀治療,研究組應(yīng)用酸棗仁湯聯(lián)合帕羅西汀治療,評(píng)價(jià)兩組治療后的不良反應(yīng)、SDS 評(píng)分及心功能指標(biāo)。結(jié)果證實(shí)應(yīng)用酸棗仁湯聯(lián)合帕羅西汀治療心肌梗死伴抑郁癥療效顯著,可有效改善患者的抑郁情緒、心功能及生活質(zhì)量,不良反應(yīng)較少,值得臨床推廣應(yīng)用。馬麗娜[15]等選擇急性心肌梗死合并抑郁癥患者96 例，隨機(jī)分為常規(guī)藥物治療組和酸棗仁湯聯(lián)合常規(guī)藥物治療組各48 例，分別在治療前后1 個(gè)月、治療前后3 個(gè)月評(píng)價(jià)兩組患者的心理狀態(tài)和生活質(zhì)量、心功能指標(biāo)、血脂、心律失常及臨床心血管事件發(fā)生情況。結(jié)果顯示，酸棗仁湯聯(lián)合帕羅西汀治療與單純應(yīng)用帕羅西汀相比，患者HAMD-24 評(píng)分顯著降低，再發(fā)生心絞痛、再梗及心衰再住院率均有所降低，心腎功能更大程度得到改善。

1.2.2 冠心病失眠

王傳舫[16]選取106 例冠心病失眠患者，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，各53 例。對(duì)照組患者進(jìn)行常規(guī)西醫(yī)治療，治療組患者則在西醫(yī)基礎(chǔ)治療的同時(shí)使用酸棗仁湯，療程1 個(gè)月。治療后，治療組臨床總有效率為85.90%明顯高于對(duì)照組（64.15%），（P＜0.05）；治療組患者的PSQI、SRSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組患者生存質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者心胸隱痛、失眠多夢(mèng)、倦怠懶言等中醫(yī)癥狀均有所改善，治療組患者中醫(yī)癥狀積分較對(duì)照組患者明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。證實(shí)酸棗仁湯可明顯改善冠心病患者失眠癥狀，提高患者生存質(zhì)量。劉鑫[17]選取370 例冠心病合并失眠患者,隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組,各185 例。對(duì)照組患者接受常規(guī)西醫(yī)治療,觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用酸棗仁湯加減治療。對(duì)比兩組治療效果及睡眠質(zhì)量改善情況。治療后,觀察組患者的治療總有效率95.1%高于對(duì)照組的80.5% ,(P＜0.05)；觀察組患者的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI) 評(píng)分為(7.63±1.52)分,睡眠狀況自評(píng)量表(SRSS)評(píng)分為(9.32±1.73)分低于對(duì)照組的(14.92±2.17)、(16.38±2.09) 分, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。證實(shí)冠心病合并失眠患者臨床采用酸棗仁湯加減治療效果顯著,可有效改善其睡眠質(zhì)量,提高生活質(zhì)量。

1.2.3 心臟神經(jīng)官能癥

心臟神經(jīng)官能癥以心律不齊為典型癥狀表現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通常無(wú)法明確其病因，只能將其歸為心臟神經(jīng)官能癥。該病的發(fā)病機(jī)制主要為陰虛內(nèi)熱，虛熱內(nèi)擾心神則心悸心煩，陰虛不能納陽(yáng)則發(fā)為失眠。以酸棗仁湯加減治療陰虛內(nèi)熱失眠癥伴心煩，與治療心臟神經(jīng)官能癥的概念高度鍥合，均為通過滋陰清熱達(dá)到治療效果[18]。

1.3 內(nèi)分泌疾病

1.3.1 圍絕經(jīng)期綜合征

女子七七，腎陰虧乏，心陽(yáng)虛亢，水火共濟(jì)失調(diào)，致使陰陽(yáng)無(wú)法交融，虛陽(yáng)上擾現(xiàn)心煩不寐之癥，導(dǎo)致失眠多夢(mèng)、盜汗、煩躁、乏力等表現(xiàn)。其本質(zhì)還在于肝腎陰虛，肝血不足，虛熱內(nèi)擾心神[19]。

吳斐[20]選取90 例更年期失眠癥女性，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各45 例，對(duì)照組給予安定、谷維素治療，治療組給予酸棗仁湯合左歸丸治療，療程4 周，結(jié)果顯示治療組較對(duì)照組能顯著提高愈顯率(95.5%，73.4%，P＜0.05)；顯著降低更年期失眠患者潮熱、盜汗、心煩及乏力各項(xiàng)伴隨癥狀評(píng)分及PSQI 評(píng)分。不僅可改善患者睡眠質(zhì)量，且更年期伴隨癥狀明顯減輕。夏紅梅[21]等將90 例更年期失眠患者隨機(jī)分為兩組,每組45 例。對(duì)照組給予口服艾司唑侖片進(jìn)行治療,研究組給予口服酸棗仁湯進(jìn)行治療。比較兩組患者臨床治療效果、治療前后PSQI 評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)研究組治療總有效率為97.78%,高于對(duì)照組的77.78%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后,研究組睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙評(píng)分及總分均明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%,低于對(duì)照組的57.78%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。證實(shí)更年期失眠患者口服酸棗仁湯可有效改善患者睡眠質(zhì)量,且安全性較高。

1.3.2 甲亢伴失眠

黎海冰[22]等選取80 例甲狀腺功能亢進(jìn)患者按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組(各40 例),對(duì)照組予以常規(guī)西醫(yī)治療,觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用酸棗仁湯與小柴胡湯治療,觀察并比較兩組臨床療效及血清指標(biāo)(TT3、TT4、FT3、FT4、TSH)表達(dá)和不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察組與對(duì)照組治療總有效率分別為95.00% 和70.00%, 觀察組顯著高于對(duì)照組(P＜0.05);觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率分別是5.00%和32.50%,顯著低于對(duì)照組,(P＜0.05)。證實(shí)酸棗仁湯合小柴胡湯治療甲狀腺功能亢進(jìn)顯著提高治療效果且安全性高。張雙雙[23]選取100 例甲亢失眠患者，隨機(jī)分成對(duì)照組和觀察組，各50 例。對(duì)照組用舒樂安定片,觀察組用酸棗仁湯加減治療。結(jié)果兩組PSQI 評(píng)分、改進(jìn)SPIEGEL 評(píng)分均較治療前顯著下降(P＜0.05),觀察組總有效率96.00%明顯高于對(duì)照組82.00%,(P＜0.05)。證實(shí)酸棗仁湯加減治療甲亢引起的失眠癥療效較好。

1.4 外傷性癲癇

陸維等[24]等收集外傷性癲癇患者30 例,隨機(jī)分為試驗(yàn)組(酸棗仁湯+丙戊酸鈉,n=15)和對(duì)照組(丙戊酸鈉,n=15),記錄患者一般情況、影像學(xué)資料和腦電圖資料。治療9 個(gè)月結(jié)果顯示，酸棗仁湯聯(lián)合丙戊酸鈉抗癲癇較丙戊酸鈉單藥治療，患者的外傷性癲癇發(fā)病率顯著降低；酸棗仁湯聯(lián)合丙戊酸鈉組有效率為93.3%,明顯高于VAP 組80%,為臨床診治提供一定的參考意義。

2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

實(shí)驗(yàn)證實(shí)，酸棗仁湯主要通過其有效成分，酸棗仁總生物堿、酸棗仁皂苷以及酸棗仁總黃酮等來(lái)發(fā)揮神經(jīng)藥理作用。研究表明，皂苷和黃酮具備良好的鎮(zhèn)靜催眠作用[23]。作用機(jī)理主要包括對(duì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥細(xì)胞因子以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的影響等[25]。

酸棗仁湯通過調(diào)節(jié)5-HT、GABA 等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)、Glu、NE、DA 等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)、IL-1β、TNF-α 等細(xì)胞因子、Bcl-2、bax 等凋亡基因水平；激活cAMP/PKA-CREB 信號(hào)通路；減少GFAP 等膠質(zhì)細(xì)胞活化，改善神經(jīng)細(xì)胞功能來(lái)發(fā)揮作用[27]。房蘊(yùn)歌[28]等研究表明酸棗仁湯可通過提升受試動(dòng)物腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì),降低一氧化氮含量,從而改善神經(jīng)細(xì)胞的損傷，來(lái)達(dá)到抗抑郁失眠、提升學(xué)習(xí)記憶能力的作用。肖迪[29]等證實(shí)酸棗仁湯通過調(diào)節(jié)睡眠剝奪大鼠海馬中5-HT1AR 和5-HT2AR 的表達(dá)來(lái)改善其睡眠狀態(tài),效果與舒樂安定相當(dāng)。張付民[30-31]等研究表明，酸棗仁湯可能通過調(diào)節(jié)睡眠剝奪大鼠SCN 中Clock 和Bmal1 及Per1 和Per2 的表達(dá)，來(lái)改善其睡眠狀態(tài)。薄文集[32]觀察6月齡APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因癡呆小鼠有晝夜節(jié)律失調(diào)表現(xiàn)發(fā)現(xiàn),酸棗仁湯可能通過調(diào)節(jié)小鼠視交叉上核(SCN)中節(jié)律基因Per1、Cry1、Bmal1、Clock mRNA 的表達(dá)來(lái)改善失眠，所得結(jié)論與張付民相似。曹敏玲[33]研究表明酸棗仁湯治療失眠的機(jī)制可能與降低大腦皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP 和P2X7R 蛋白的表達(dá)有關(guān)。張如意[34]研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁湯可以通過調(diào)控下丘腦視交叉上核及下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)睡眠覺醒機(jī)制,有效改善老年慢性失眠。吳東南[35]等證實(shí)酸棗仁湯具有改善睡眠剝奪大鼠學(xué)習(xí)記憶的作用,其機(jī)制可能與其抑制海馬中TLR4/NF-κB 信號(hào)通路相關(guān)。劉克洪[36]等證實(shí)]酸棗仁湯可顯著減輕抑郁大鼠糖水消耗量及大鼠神經(jīng)細(xì)胞損傷情況,減弱其自主活動(dòng),并降低其大腦皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞膠質(zhì)原纖維酸性蛋白GFAP 和縫隙連接蛋白Cx43 的作用表達(dá)。田旭升[37]等研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁湯上調(diào)大鼠抑郁模型海馬CaMK Ⅱ基因表達(dá),減少神經(jīng)元細(xì)胞凋亡,可顯著改善抑郁模型大鼠的行為活動(dòng)。

3 小結(jié)與展望

本文從現(xiàn)代臨床應(yīng)用、實(shí)驗(yàn)研究等角度對(duì)當(dāng)前酸棗仁湯的功效與機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代臨床實(shí)踐中，酸棗仁湯已擴(kuò)展應(yīng)用于多種證屬血虛熱擾者，主要包括失眠、焦慮癥、安眠藥依賴狀態(tài)、心肌梗死、心絞痛、心臟神經(jīng)官能癥、圍絕經(jīng)期綜合征、甲亢、外傷性癲癇等疾病且療效顯著，不良反應(yīng)少。藥理研究也證實(shí)了，酸棗仁湯通過總生物堿、酸棗仁皂苷以及酸棗仁總黃酮等有效成分發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠、保護(hù)大腦、改善學(xué)習(xí)記憶能力、改善睡眠時(shí)相結(jié)構(gòu)、抗抑郁、抗焦慮；拮抗失眠導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡及肝損傷等藥理作用。然而，尚存在以下不足：（1）古今計(jì)量單位的不同，導(dǎo)致現(xiàn)代臨床用量始終有待考量，臨床用量差異較大。（2）現(xiàn)代學(xué)者對(duì)于酸棗仁湯抗失眠作用的有效成分及現(xiàn)代藥理方面的研究較多，但是其作用機(jī)制尚需深入研究。（3）一些臨床試驗(yàn)中研究的樣本量數(shù)量很少，其療效的可靠性可能受到質(zhì)疑。因此，如何在總結(jié)運(yùn)用規(guī)律的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步完善臨床用藥規(guī)范，揭示其在分子生物學(xué)水平上的基本作用機(jī)理，并未臨床合理用藥提供依據(jù)，為酸棗仁湯聯(lián)合應(yīng)用提供廣闊前景，是目前我們亟待解決的根本問題。