FibroScan 與無創(chuàng)血清模型在乙肝肝纖維化及肝硬化診斷中的應(yīng)用

王春蘭，湯紹遷,2(通訊作者)

（1.長江大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,湖北 荊州；2. 荊州市中心醫(yī)院，湖北 荊州）

0 引言

HBV 的慢性感染是重要的全球健康問題。世界衛(wèi)生組織在其關(guān)于HIV（human immunodeficiency virus），病毒性肝炎和性病的2019年進(jìn)度報(bào)告中指出，有2.57 億人患有慢性HBV 感染，其中每年有100 萬患者因HBV 相關(guān)的慢性肝?。ò▏?yán)重并發(fā)癥）而喪生如肝硬化和肝細(xì)胞癌。乙型肝炎病毒引起的持續(xù)肝損傷和隨后的免疫反應(yīng)造成肝纖維化，隨后可以發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]，肝纖維化的程度是預(yù)測CHB（chronic hepatitis B）患者死亡率的獨(dú)立因素[2]，最近的證據(jù)表明肝纖維化可以是可逆的[3]，因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測肝纖維化的發(fā)展至關(guān)重要[4]。它的早期診斷以及及時(shí)有效的治療可以延遲或避免不可逆性肝硬化階段的發(fā)展[5]。

目前，肝活檢仍被認(rèn)為是診斷、分級和分期肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”[6]。然而，相關(guān)的高成本、侵入性、缺乏患者接受度、需要專家對其進(jìn)行醫(yī)學(xué)解釋，以及抽樣變異性限制了其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，而且研究發(fā)現(xiàn)，肝組織活檢會(huì)有超過2%的不良并發(fā)癥[7]，此外，單次活檢不能測量肝纖維化的動(dòng)態(tài)性質(zhì)[8]。因此，準(zhǔn)確、無創(chuàng)、可重復(fù)、容易獲得的識(shí)別CHB 患者的替代方法是迫切需要的[9]。

瞬時(shí)彈性成像技術(shù)及血清學(xué)模型的出現(xiàn)為患者和醫(yī)生提供了一種有吸引力且具有成本效益的替代方法[10]。除了是非侵入性的，它們實(shí)際上不會(huì)引起并發(fā)癥，采樣誤差很少或?yàn)榱?，并且具有可以重?fù)進(jìn)行測量的優(yōu)點(diǎn)，因此可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測疾病[11]。本文就肝纖維化非侵入性診斷方法的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 瞬時(shí)彈性成像技術(shù)

在過去的幾年中，歐洲和世界其他地區(qū)都引入了一種基于超聲的技術(shù)-瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（FibroScan），其結(jié)果用肝硬度值表示，可以反映肝纖維化的程度[12]，適用于肝纖維化患者的病情監(jiān)測及長期隨訪。

1.1 瞬時(shí)彈性成像技術(shù)原理

FibroScan 作為一種新型可重復(fù)的快速無創(chuàng)性技術(shù)，其原理為傳感器產(chǎn)生的振幅和低頻振動(dòng)會(huì)引起在肝臟內(nèi)傳播的彈性剪切波。執(zhí)行脈沖回波超聲采集以跟隨剪切波并測量其速度，其傳播速度與纖維化的嚴(yán)重性呈正相關(guān)。實(shí)際取樣時(shí)間不超過0.1s，整個(gè)操作的時(shí)間也不會(huì)超過5min。

1.2 瞬時(shí)彈性成像技術(shù)的臨床應(yīng)用

FibroScan 最先在慢性丙型肝炎中驗(yàn)證其診斷效能。Arena 等[13]于2008年 用FibroScan 檢 測150 例HCV（hepatitis C virus）感染者，以肝臟病理METAVIR 評分為金標(biāo)準(zhǔn)，分別以7.8、10.8、14.8 kPa 為診斷界值，F(xiàn)ibroScan診斷纖維化≥F2、F3 和F4 的受試者工作特征曲線下面積(AUC) 分 別 為0.91、0.99 和0.98，敏 感 度 分 別 為83%、91%、94%，特異度分別為82%、94%、92%。體現(xiàn)了FibroScan 在評估CHC 患者肝臟纖維化診斷中的臨床應(yīng)用價(jià)值，尤其是對早期肝硬化的評估。近年來，已有研究將FibroScan 應(yīng)用于診斷乙型病毒性肝炎導(dǎo)致的肝纖維化中，并獲得滿意效果，Qi等[14]在包含30 余項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，以7.25 kPa 為診斷界值，F(xiàn)ibroScan 診斷纖維化≥F2 的AUC 為0.86，敏感度為0.78，特異度為0.81；以12.4 kPa 為診斷界值, FibroScan診斷纖維化≥F4 的AUC 為0.92，敏感度為0.84，特異度為0.87。FibroScan 在評估酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、原發(fā)性硬化性膽管炎等多種原因?qū)е碌母卫w維化中也取得了良好的效果[15]。

1.3 瞬時(shí)彈性成像技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)

瞬態(tài)彈性成像的優(yōu)點(diǎn)是可以探測大量肝實(shí)質(zhì)，診斷的準(zhǔn)確性更高。并且該檢查是無痛、快速的，患者易接受，可 在 床 邊 或 門 診 執(zhí) 行[16]L.＜/author＞＜author＞Forns,X.＜/author＞＜author＞Alberti, A.＜/author＞＜/authors＞＜/contributors＞＜auth-address＞Departments of Hepatology,Hospital Saint-Andre & Haut Leveque, University H o s p i t a l o f B o r d e a u x, A v e n u e M a g e l l a n, P e s s a c,F r a n c e. l a u r e n t.c a s t e r a@c h u-b o r d e a u x.f r ＜/a u t haddress＞＜titles＞＜title＞Non-invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography＜/title＞＜secondarytitle＞J Hepatol＜/secondary-title＞＜alt-title＞Journal of hepatology＜/alt-title＞＜/titles＞＜periodical＞＜full-title＞J Hepatol＜/full-title＞＜abbr-1＞Journal of hepatology＜/abbr-1＞＜/periodical＞＜alt-periodical＞＜full-title＞J Hepatol＜/full-title＞＜abbr-1＞Journal of hepatology＜/abbr-1＞＜/alt-periodical＞＜pages＞835-47＜/pages＞＜volume＞48＜/volume＞＜number＞5＜/number＞＜edition＞2008/03/13＜/edition＞＜keywords＞＜keyword＞Biomarkers＜/keyword＞＜keyword＞Disease Progression＜/keyword＞＜keyword＞Elasticity Imaging Techniques/*methods＜/keyword＞＜keyword＞Hepatitis C/c o m p l i c a t i o n s ＜/k e y w o r d ＞＜k e y w o r d ＞H u m a n s ＜/keyword＞＜keyword＞Hypertension, Portal/diagnosis＜/k e y w o r d ＞＜k e y w o r d ＞L i v e r C i r r h o s i s/*d i a g n o s i s/etiology＜/keyword＞＜keyword＞Liver Transplantation/a dv e rse e f f e c t s＜/ke y w o rd＞＜k e y w o rd＞Re c urr e nc e ＜/k e y w o r d ＞＜k e y w o r d ＞R e f e r e n c e V a l u e s ＜/k e y w o r d ＞＜k e y w o r d ＞R e p r o d u c i b i l i t y o f R e s u l t s ＜/k e y w o r d ＞＜/k e y w o r d s ＞＜d a t e s ＞＜y e a r ＞2008 ＜/year＞＜pub-dates＞＜date＞May＜/date＞＜/pub-dates＞＜/dates＞＜isbn＞0168-8278 (Print。當(dāng)然，F(xiàn)ibroScan 的檢查也有明顯的限制，肝硬度值受操作者技術(shù)水平影響[17]，不建議在肥胖患者（體重指數(shù)＞28Kg/m2）[18]、和肋間隙狹窄，腹水，占位組織異常，肝外膽汁淤積或充血的患者中使用FibroScan。因?yàn)檫@些條件很難獲得良好的效果。此外，肝硬度值也受肝臟壞死性炎癥的影響[19]。

2 血清學(xué)模型

由于肝臟功能復(fù)雜，出現(xiàn)病變時(shí)不只出現(xiàn)一種血清學(xué)標(biāo)志物改變。而單個(gè)標(biāo)記物評估肝纖維化的準(zhǔn)確性差，因此開發(fā)了結(jié)合標(biāo)記物組合的算法或指標(biāo)，并得到了廣泛驗(yàn)證，其中應(yīng)用較廣的診斷評分和模型有：APRI;FIB-4; S 指數(shù);GPR。

2.1 血清學(xué)模型原理

纖維化發(fā)生是涉及細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解的動(dòng)態(tài)過程，受宿主遺傳因素調(diào)控，涉及復(fù)雜的細(xì)胞相互作用，這種相互作用發(fā)生在炎性細(xì)胞因子和脂肪因子的豐富促纖維化微環(huán)境中，以及血管生成和神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)中。血清生物標(biāo)志物具有反映這些動(dòng)態(tài)變化的潛力，因此能夠在疾病過程的早期評估基質(zhì)更新。這可以幫助確定有進(jìn)行性纖維化風(fēng)險(xiǎn)的患者，從而可以進(jìn)行早期干預(yù)或更密切的監(jiān)視。

2.2 APRI

APRI 最早是在2003年由Wai[20]等提出，用于評估HCV肝纖維化，具體公式為：APRI= (AST/正常值上限)/PLT×100。APRI＜0.5 時(shí)，提示無或輕度肝纖維化；APRI＞1.5，提示明顯的肝纖維化。它預(yù)測CHC 患者顯著肝纖維化的接受者操作特征曲線下面積(AUROC) 為0.80，預(yù)測肝硬化的AUROC 為0.89，以上結(jié)果表明APRI 具有較高的預(yù)測價(jià)值。

APRI 的診斷準(zhǔn)確度在HBV 相關(guān)的肝纖維化上也得到了驗(yàn)證，在2015年成為世界衛(wèi)生組織公布的《慢性乙型肝炎病毒感染者預(yù)防、護(hù)理和治療指南》中推薦的無創(chuàng)纖維化診斷模型[21]。隨后在不斷的研究中，也有學(xué)者對APRI 模型診斷肝組織纖維化的能力做了一系列的驗(yàn)證，吳方雄等[22]對69 例行肝穿刺活組織檢查的CHB 患者的APRI 評分進(jìn)行分析，結(jié)果顯示APRI 值在不同肝纖維化程度患者中的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臨界值為0.62 時(shí)，可以將輕度肝纖維化與嚴(yán)重纖維化區(qū)分開，AUROC 為0.726[95%可信區(qū)間( 95% CI)：0.594～0.859]，表明APRI 對CHB 患者肝纖維化程度的評估具有良好的效能。

2.3 FIB-4

FIB-4 指數(shù)基于年齡，AST，ALT 和PLT 水平。盡管它最初是為在HCV 和HIV 合并感染的患者中進(jìn)行纖維化評估而開發(fā)的[23]，后來被證實(shí)也可用于其他肝病[24]。使用以下公式可以計(jì)算，年齡（yr）×AST（U/L）/[（PLT（109/L）]×[ALT（U/L）]1/2。該研究回顧分析了832 名患者的肝臟組織學(xué)病理。驗(yàn)證集中截?cái)嘀担?.45 時(shí)，排除晚期纖維化(Ishak 評分4～6 期)的陰性預(yù)測值為90%，靈敏度為70%。截?cái)嘀担?.25 時(shí)，陽性預(yù)測值為65%，特異度為97%。該研究表明無創(chuàng)檢測可以準(zhǔn)確預(yù)測肝纖維化，并可減少大多數(shù) HIV/HCV 共感染患者肝活檢的需要。

FIB-4 模型是世界衛(wèi)生組織公布的《慢性乙型肝炎病毒感染者預(yù)防、護(hù)理和治療指南》中推薦的除了APRI 外的另一個(gè)無創(chuàng)纖維化診斷模型[21]。表明FIB-4 模型同樣適用于診斷HBV 相關(guān)的肝纖維化。何麗華等[25]于2017年根據(jù)肝纖維化程度，將218 例CHB 患者分為兩組，其中S0-S2 組120 例，S3-S4 組98 例。發(fā)現(xiàn)S ≥2 時(shí)，F(xiàn)IB-4 指數(shù)的診斷效能明顯優(yōu)于APRI 指數(shù)(Z=1.998，P=0.046)，當(dāng)肝纖維化程度大于或等于S3、S4 時(shí)，F(xiàn)IB-4 指數(shù)的診斷效能與APRI 指數(shù)相當(dāng)，故FIB-4 和APRI 指數(shù)對CHB 患者肝纖維化程度的診斷效能大致相同，其中FIB 指數(shù)在肝纖維化的早期評估中更有效。

2.4 S 指數(shù)

S 指數(shù)最早是由來自于中國上海的學(xué)者周琨等于2010年提出，周琨等[26]從血清指標(biāo)中選取GGT、PLT、Alb 這三種臨床常用的，建立無創(chuàng)血清模型S 指數(shù)，使用以下公式可以計(jì)算1000×GGT/（PLT×Alb2）。它預(yù)測CHC 患者肝硬化和明顯肝纖維化和的ROC 曲線下面積分別為0.762 和0.686。當(dāng)截?cái)嘀担?.1 時(shí)，排除明顯肝纖維化的靈敏度為90.4%，截?cái)嘀怠?.5 時(shí)，提示存在明顯肝纖維化，其特異度為86.2%；截?cái)嘀敌∮?.3 時(shí)，排除早期肝硬化的靈敏度為84.8%，截?cái)嘀怠?.5時(shí)，提示早期肝硬化的特異度為 97.7%。

Zeng XH[27]報(bào)道, 在診斷顯著肝纖維化時(shí)，S 指數(shù)、GPRI、FIB-4、APRI、API 和AAR 的AUROC 依 次 為0.726、0.726、0.621、0.619、0.580 和0.495，在診斷顯著肝纖維化時(shí)，S 指數(shù)的診斷準(zhǔn)確性較高，而國外的Basar O 等[28]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，S 指數(shù)肝組織顯著性纖維化的AUROC 為0.669，因此，S 指數(shù)也需要進(jìn)一步的大樣本數(shù)據(jù)來明確其診斷價(jià)值，仍然沒有廣泛應(yīng)用與臨床診療中。

2.5 GPR

GGT 與PLT 被認(rèn)為是中度至重度肝炎的獨(dú)立預(yù)測因子[29]。因此，Lemoine 等[30]于2015 提出了一種新型的纖維化模型，將γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）與血小板的比率（GPR）作為一種常規(guī)檢測方法，可以鑒定出明顯纖維化或肝硬化的患者，其診斷性能比基于四個(gè)因素的纖維化指數(shù)（FIB-4）的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與血小板的比率指數(shù)（APRI）更準(zhǔn)確，其公式為[GPR=（GGT / ULN）×100 / PLT（109/ L）]。

一項(xiàng)來自中國的對慢性乙型肝炎患者的研究[31]表明，GPR 診斷F1、F2、F3、F4 期的截?cái)嘀捣謩e為0.402、0.448、0.548、0.833，AUROC 分 別 為0.723、0.741、0.826、0.833。而FIB-4 和APRI 分別為F1: 0.581、0.612; F2: 0.706、0.711; F3:0.73、0.751; F4: 0.799、0.778。該研究認(rèn)為，與FIB-4 和APRI相比，GPR 診斷肝纖維化更加準(zhǔn)確、敏感、簡單。該模型構(gòu)建的基礎(chǔ)相對簡單，僅僅包含了GGT 和血小板兩個(gè)常規(guī)血清指標(biāo)，因此該模型一經(jīng)報(bào)道，立刻引起了廣大學(xué)者的關(guān)注。隨后其他的學(xué)者們進(jìn)行了進(jìn)一步的隊(duì)列驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GPR 模型并未展現(xiàn)出更好的纖維化診斷價(jià)值。例如：在我國的驗(yàn)證隊(duì)列中就有報(bào)道指出GPR 模型并未如報(bào)道的一樣好于APRI 等先前建立的無創(chuàng)模型的診斷價(jià)值[23]。因此，對于GPR 的模型的診斷能力仍需要更多的研究去論證。

2.6 血清學(xué)模型的優(yōu)缺點(diǎn)

與有創(chuàng)的肝組織活檢和花費(fèi)高的影像學(xué)檢查手段相比較，無創(chuàng)血清學(xué)檢查具有患者接受程度高、容易操作、花費(fèi)低等優(yōu)點(diǎn)，并且無創(chuàng)血清學(xué)更加有助于臨床的監(jiān)測和跟蹤。目前，我們可以提到生物標(biāo)志物的主要缺點(diǎn)：1）它們都不是肝臟特有的；2）它們的結(jié)果會(huì)受到合并癥的影響；3）標(biāo)志物的血清水平取決于分子的消除水平，這受肝內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和膽汁或腎排泄物惡化的影響。

3 無創(chuàng)診斷模型聯(lián)合診斷

考慮到無創(chuàng)診斷方法的局限性和可變性，一些研究提出將它們結(jié)合到診斷算法中[10]。研究表明彈性成像和生物標(biāo)記物測量的組合可以改善對CHB 患者肝硬化發(fā)展的監(jiān)測期間的診斷性能[32]。最早是在2005年，由Castera 等人[1]提出的聯(lián)合彈性成像 FibroScan 和一種血清學(xué)評估模型（FibroTest或APRI），以提高評估丙型肝炎肝纖維化患者的診斷準(zhǔn)確率。ROC 分析顯示將 FibroScan 檢查聯(lián)合APRI 或FibroTest 診斷肝纖維化準(zhǔn)確性均高于單一結(jié)果。且可以最大程度地避免肝臟穿刺活檢的患者數(shù)。一項(xiàng)對265 例進(jìn)行肝穿刺檢查的慢性HBV 感染者進(jìn)行的研究表明：APRI、FIB-4 與FibroScan 聯(lián)合診斷肝纖維化的靈敏度及特異度明顯優(yōu)于FibroScan、APRI、FIB-4 單項(xiàng)指標(biāo)[33]。所以可以聯(lián)合應(yīng)用多種無創(chuàng)診斷模型能更好地指導(dǎo)臨床監(jiān)測HBV 慢性感染的疾病進(jìn)展，并有助于確定抗病毒治療時(shí)機(jī)。

4 問題與展望

隨著纖維化非侵入性檢測方法的不斷發(fā)展，組合方法（即篩查時(shí)的血液和影像學(xué)檢查）顯示出對肝硬化的出色診斷性能，以及對肝病相關(guān)結(jié)局的預(yù)后預(yù)測，無需進(jìn)行大量的肝活檢，現(xiàn)在的挑戰(zhàn)是如何選擇恰當(dāng)合理的無創(chuàng)模型相互補(bǔ)充聯(lián)合。另一方面，目前存在的無創(chuàng)血清學(xué)模型、檢查技術(shù)，均不能精確的確定肝纖維化的分期，只是對于顯著性肝纖維化或肝硬化具有良好的診斷性能，尚不能完全替代肝活檢[34]，對于臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，還需要進(jìn)一步研究。同時(shí)也期待新的非侵入性檢測方法的出現(xiàn)，以期更好的使患者受益。

利益沖突聲明和作者貢獻(xiàn)聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突，或接受過制藥公司的經(jīng)費(fèi)支持；第一作者（王春蘭）：綜述撰寫；第二作者（湯紹遷）：選題指導(dǎo)、論文修改、經(jīng)費(fèi)支持。