腦梗死的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

袁媛，白雪，馮啟鋒

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川 瀘州）

1 病因和病理

本病的基本病因是動(dòng)脈粥樣硬化，此外還可見于各種動(dòng)脈炎，如結(jié)核、梅毒、膠原病等；而另一種常見病因是腦血管痙攣，常見于蛛網(wǎng)膜下腔出血后, 亦可見于腦血管造影后。而該病的病理過程實(shí)質(zhì)上是在動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的局部腦組織缺血壞死過程，導(dǎo)致各處腦動(dòng)脈狹窄或閉塞性病變[3]。

2 臨床表現(xiàn)類型及特點(diǎn)

腦梗死的臨床表現(xiàn)根據(jù)其病變位置可分為幾種類型，主要臨床表現(xiàn)為頭痛、言語(yǔ)不清、意識(shí)障礙、偏癱[4]。

2.1 頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞綜合征

此種類型梗死病變位置在頸內(nèi)動(dòng)脈供血區(qū)，最顯著的特征是Horner 征,而意識(shí)障礙出現(xiàn)較少，特殊類型，如急性頸內(nèi)動(dòng)脈主干閉塞可產(chǎn)生明顯的意識(shí)障礙。除此之外，還可出血對(duì)側(cè)偏癱、偏身感覺障礙和偏盲等大腦中動(dòng)脈或大腦中、前動(dòng)脈缺血的表現(xiàn)。

2.2 大腦中動(dòng)脈閉塞綜合征

是最常見的類型，也是臨床上研究最多的類型。此類綜合征有三種主要類型，分別是主干閉塞、皮質(zhì)支閉塞以及深穿支閉塞，主干閉塞主要特征是會(huì)出現(xiàn)對(duì)側(cè)中樞性面舌癱和偏癱、偏身感覺障礙和同向性偏盲；可伴有不同程度的意識(shí)障礙。皮質(zhì)支閉塞可分為上分支閉塞和下分支閉塞，上分支閉塞可出現(xiàn)必遭對(duì)側(cè)偏癱和感覺缺失，Broca 失語(yǔ)（優(yōu)勢(shì)半球）或體象障礙（非優(yōu)勢(shì)半球）；下分支閉塞可出現(xiàn)Wernicke 失語(yǔ)、命名性失語(yǔ)和行為障礙等，而無偏癱。深穿支閉塞主要特征是對(duì)側(cè)中樞性上下肢均等性偏癱，可伴有面舌癱；對(duì)側(cè)偏身感覺障礙，有時(shí)可伴有對(duì)側(cè)同向性偏癱；優(yōu)勢(shì)半球病變可出現(xiàn)皮質(zhì)下失語(yǔ)。

2.3 其他還有大腦前動(dòng)脈閉塞綜合征，大腦后動(dòng)脈閉塞綜合征，椎基底動(dòng)脈閉塞綜合征，延髓梗死，基底動(dòng)脈尖綜合征等腦梗死類型，這些類型的腦梗死在臨床上也比較多見，值得去更深的研究。

2.4 特殊型

臨床上還有一種特殊型的腦梗死，即-分水嶺腦梗死。系兩支或以上動(dòng)脈分布區(qū)的交界處或同一動(dòng)脈不同分支分布區(qū)的邊緣帶發(fā)生的腦梗死。結(jié)合影像檢查可分為皮質(zhì)前型，皮質(zhì)后型以及皮質(zhì)下型。主要特征是偏癱和感覺障礙。在臨床上許多患者的臨床癥狀及體征并不符合僅僅是單支腦動(dòng)脈分布區(qū)梗死的典型綜合征，而表現(xiàn)為多個(gè)臨床綜合征的組合。需要臨床醫(yī)生結(jié)合一定的輔助檢查手段，掌握多種腦梗死表現(xiàn)類型，才能為病人做好診斷，以免誤診[4]。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 動(dòng)脈粥樣硬化

腦梗死最常見的類型是腦血栓形成，動(dòng)脈粥樣硬化是腦血栓形成的主要病因基礎(chǔ)，其可導(dǎo)致各處腦動(dòng)脈狹窄或閉塞性病變，但以大中型管徑（≥500μm）的動(dòng)脈受累為主[5]。動(dòng)脈粥樣硬化患者的缺血性卒中與小栓塞或小動(dòng)脈疾病有關(guān)。而主動(dòng)脈粥樣硬化患者與心動(dòng)脈栓塞或大動(dòng)脈粥樣硬化患者的梗死類型不同[6]。隱源性卒中和栓塞性卒中也屬于腦梗死，其急性治療與其他卒中亞型沒有區(qū)別，其病因也在卒中單元中識(shí)別[7]。除此之外，腦小血管病（SVD）與大動(dòng)脈粥樣硬化（LAA）患者復(fù)發(fā)性卒中有關(guān)。此外，它可能影響任何復(fù)發(fā)性卒中的機(jī)制，甚至與劑量反應(yīng)方式[8]。有動(dòng)脈粥樣硬化和無動(dòng)脈粥樣硬化的椎基底動(dòng)脈剝離術(shù)（vbd）相關(guān)后路循環(huán)缺血性腦卒中（PCS）有不同的表現(xiàn)，應(yīng)視為不同的動(dòng)脈疾病[9]。通過進(jìn)一步對(duì)69 例動(dòng)脈粥樣硬化椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)(VBS)梗死患者的腦、動(dòng)脈系統(tǒng)和心臟進(jìn)行了宏、微觀研究發(fā)現(xiàn)了大的動(dòng)脈粥樣硬化血栓性梗死常常與由串聯(lián)動(dòng)脈粥樣硬化引起的小的有組織梗死同時(shí)發(fā)生[10]。在對(duì)患者進(jìn)行疾病評(píng)分上，閆俊等通過收集臨床病例的方法，發(fā)現(xiàn)了大腦中動(dòng)脈粥樣硬化重度狹窄或閉塞導(dǎo)致的急性腦梗死側(cè)枝循環(huán)可影響急性缺血性卒中病理機(jī)制分型及NIHSS 評(píng)分[11]。從分子角度上看，Li Z 發(fā)現(xiàn)microRNA223 (miR-223)在動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性卒中的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[12]。而且CD147 的rs4919862 SNP 與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成密切相關(guān)。Xu B 通過調(diào)查TIA 和ACI 患者的血清CD147 水平，以及在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中CD147 的表達(dá)發(fā)現(xiàn)TIA、ACI（急性腦梗死）患者血清CD147 水平明顯升高，易感斑塊中CD147 含量較遷移斑塊明顯升高。血清CD147 水平與TIA 發(fā)作后卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這些結(jié)果共同提示CD147 可能參與TIA、ACI 和CD147 的發(fā)展和進(jìn)展，作為卒中預(yù)測(cè)的潛在生物標(biāo)志物[13]。因此，CD147基因的多態(tài)性可能與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的傾向有關(guān)[14]。外源性腫瘤壞死因子刺激基因-6（TSG-6）輸注和內(nèi)源性TSG-6 衰減使用中和抗體4 周分別延緩和加速apoe 缺陷小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展。TSG-6 還能降低巨噬細(xì)胞/VSMC 比率(斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊中膠原纖維的形成。表明了內(nèi)源性TSG-6 增強(qiáng)和外源性TSG-6 替代治療有望成為治療動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)CAD 的新途徑[15]。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度（CIMT）與大腦中動(dòng)脈(PI-MCA)搏動(dòng)指數(shù)增高、ARWMC 量表病灶負(fù)荷增高和SPECT 異常有關(guān)。高CIMT 與CVRF(糖尿病或高血壓)之間沒有關(guān)聯(lián)被證實(shí)。頸內(nèi)動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI-ICA)升高與平均流速(MFV)-MCA 降低、PI-MCA 升高、MRI 白質(zhì)病變?cè)龆嘤嘘P(guān)[16]。在并發(fā)癥上，腦梗死合并非瓣膜性房顫并發(fā)腦動(dòng)脈狹窄的患者，其高齡、高血壓、卒中/TIA 均有增加[17]。從影像學(xué)上來看，Homma K 通過分析一例EDMD 患者，入院時(shí)神經(jīng)學(xué)檢查顯示意識(shí)障礙及右側(cè)偏癱。磁共振成像顯示左側(cè)島葉皮質(zhì)和殼核發(fā)生腦梗死，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞，血管內(nèi)治療后，神經(jīng)癥狀有所改善[18]。Shen M 通過前瞻性研究分析了腦中動(dòng)脈(MCA)斑塊特征與深部皮層下梗死特征的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)了MCA 斑塊特征與深皮層下梗死特征相關(guān)。磁共振VWI 可為深皮層下梗死的病因?qū)W證據(jù)提供更多的信息[19]。

3.2 炎癥介質(zhì)

近年來，免疫炎癥反應(yīng)成為腦梗死發(fā)病機(jī)制的研究重點(diǎn)[20]，白介素-17（IL-17）與腦梗死及其危險(xiǎn)因素的發(fā)生發(fā)展相關(guān),隨著缺血部位細(xì)胞的凋亡,炎癥細(xì)胞不斷浸潤(rùn)、活化,產(chǎn)生大量的白細(xì)胞介素-17(interleukin-17,IL-17))及其同源因子[21]，IL-17 再通過誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)、趨化因子等導(dǎo)致組織器官的炎性損傷,在缺血后期呈現(xiàn)級(jí)聯(lián)瀑布式的炎癥反應(yīng),進(jìn)一步加重缺血部位組織的損傷[22]，隨著急性腦梗死患者發(fā)生神經(jīng)功能缺損程度的加重，其血清中白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）及腫瘤因子-α（TNF-α）的水平均可逐漸增高[23]。在中老年腦梗死患者研究中，中年高敏C 反應(yīng)蛋白（CRP）與晚期出現(xiàn)腦梗死或微出血無關(guān)。其發(fā)現(xiàn)支持了中年全身炎癥可能促進(jìn)老年人慢性微血管病變結(jié)構(gòu)WM 異常發(fā)展的假說[24]，Li Y 等作者通過研究了糖皮質(zhì)激素受體（GR）對(duì)成年雄性CD1 小鼠中腦動(dòng)脈閉塞(MCAO)致局灶性腦缺血模型急性缺血性腦損傷的影響，發(fā)現(xiàn)GR siRNA 預(yù)處理后的老鼠顯著增加了梗死面積，加重了MCAO 誘導(dǎo)的神經(jīng)行為缺陷[25]。而且α-LA 改善神經(jīng)結(jié)果通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞M1/ M2 極化。α-LA 可能的潛在機(jī)制介導(dǎo)的抑制NF-κB 激活通過調(diào)節(jié)p65 磷酸化和核易位[26]。最新研究中，L- 冰片,D-冰片和合成冰片三種冰片對(duì)腦缺血損傷具有不同的保護(hù)作用。其中L-冰片抗腦缺血作用最明顯。其機(jī)制極有可能是通過抗凋亡、抗炎癥、維持血腦屏障和TJs 的穩(wěn)定性來全面改善NVU 功能[27]。ADAMTS18 是一種具有血小板反應(yīng)蛋白(ADAMTSs)的分解素和金屬蛋白酶的成員，這些蛋白在發(fā)育、血管生成、炎癥和凝固過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，此外ADAMTS18 缺乏癥加速了fecl3 誘導(dǎo)的小鼠頸動(dòng)脈血栓形成，加重了術(shù)后腦梗死[28]。花萼角素對(duì)腦缺血再灌注損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與其抗自噬、抗凋亡、抗炎作用有關(guān)[29]。Lorenzano S 近期發(fā)現(xiàn)了急性缺血性卒中患者血漿f2 -異丙腎上腺素（F2-isoP）濃度升高獨(dú)立預(yù)測(cè)IG 和IG 體積的發(fā)生。如果在未來進(jìn)一步研究中得到驗(yàn)證，測(cè)量血漿F2-isoP 可能有助于急性缺血性卒中患者的缺血損傷程度和預(yù)期進(jìn)展情況分層[30]。Li X 通過對(duì)Sprague-Dawley 大鼠進(jìn)行腦中遠(yuǎn)端動(dòng)脈閉塞（dMCAO）治療1 小時(shí)后，異基因BM-MSCs 通過靜脈移植，發(fā)現(xiàn)雖然炎癥加重，靜脈移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）在第2 天仍然有利于dMCAO 的恢復(fù)。MSCs 的免疫轉(zhuǎn)導(dǎo)作用是短暫的，在第7 天轉(zhuǎn)移到免疫抑制作用。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子IGF-1 和BDNF 主要來源于移植的BM-MSCs 和宿主小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，在第2 天至第7 天對(duì)治療有促進(jìn)作用[31]。在2 型糖尿病腦梗死（T2DM）患者血清b2-GPI/oxLDL 復(fù)合物水平升高與腦梗死有關(guān)，尤其是腔隙性梗死患者[32]。炎癥還可通過介導(dǎo)信號(hào)通路發(fā)揮作用，miR- 497 通過調(diào)節(jié)TLR4 和CREB 信號(hào)通路減弱了患者的腦梗死[33]。

3.3 血管內(nèi)皮功能障礙

由于腦血栓形成的好發(fā)部位為頸動(dòng)脈的起始部和虹吸部、大腦中動(dòng)脈起始部、椎動(dòng)脈及基底動(dòng)脈中下段等。當(dāng)這些部位的血管內(nèi)膜上的斑塊破裂后，血小板和纖維素等血液中有形成分隨后黏附、聚集、沉積形成血栓，而血栓脫落形成栓子可阻塞遠(yuǎn)端動(dòng)脈導(dǎo)致腦梗死[5]。腦動(dòng)脈斑塊也可造成管腔本身的明顯狹窄或閉塞，引起灌注區(qū)域內(nèi)的血液壓力下降、血流速度減慢和血液黏度增加，進(jìn)而產(chǎn)生局部腦區(qū)域供血減少或促進(jìn)局部血栓形成出現(xiàn)腦梗死癥狀[4]。血小板源性VWF(Plt-VWF)是卒中后內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞中合成的von Willebrand 因子(vwf)依賴性損傷和血栓后炎癥的部分原因。內(nèi)皮細(xì)胞源性VWF(EC-VWF)是介導(dǎo)vwf 依賴性缺血性卒中的主要決定因素，可促進(jìn)血栓后炎癥反應(yīng)[34]。無原發(fā)性疾病的小兒腦梗死患者血清抗磷脂酰膽堿和抗磷脂酰乙醇胺IgG 抗體水平升高，可推測(cè)抗磷脂酰膽堿和抗磷脂酰乙醇胺抗體以及抗心磷脂酶抗體也可能是腦梗死的危險(xiǎn)因素[35]。Wakayama K 等作者發(fā)現(xiàn)血管緊張素II（Ang II）型疫苗對(duì)腦缺血具有神經(jīng)保護(hù)和抗氧化作用，通過抗Ang II 型抗體的滲透阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)進(jìn)入缺血腦損傷。Ang II 肽疫苗是治療缺血性腦卒中的一種很有前途的方法[36]。而內(nèi)皮細(xì)胞(EC)釋放的微泡（EMVs）對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能、血腦屏障完整性和局部腦血流減少（CBF）有不同的調(diào)節(jié)作用，也可作為缺血性卒中新的治療靶點(diǎn)[37]。Zhang R 通過在MCAO 大鼠模型中評(píng)估了神經(jīng)行為缺陷、PARP-1 活性、血腦屏障(血腦屏障)破壞和神經(jīng)血管單元缺陷后，發(fā)現(xiàn)PARP-1 酶活性在缺血后顯著升高。對(duì)PARP-1 的抑制顯著降低了腦梗死和水腫的程度，改善了神經(jīng)學(xué)評(píng)分，減輕了腦缺血對(duì)神經(jīng)血管單元的損傷。說明下調(diào)PARP-1 活性有助于通過保護(hù)神經(jīng)血管單元減少缺血性腦損傷[38]。Bennion DM 發(fā)現(xiàn)卒中后血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 的激活可能通過與血流無關(guān)的Mas 信號(hào)通路而產(chǎn)生顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，說明了以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2/血管緊張素-(1-7)/Mas 軸為靶點(diǎn)的腦卒中治療可能與內(nèi)源性卒中誘導(dǎo)的改變協(xié)同作用，為他們作為神經(jīng)保護(hù)藥物的進(jìn)一步研究提供了希望[39]。皮質(zhì)梗死是易損斑塊的結(jié)果。腦灌注減少導(dǎo)致邊界區(qū)梗死。這兩個(gè)因素都與混合型梗死有關(guān)。無創(chuàng)診斷方法的發(fā)展使我們能夠探索頸動(dòng)脈狹窄急性腦血管綜合征的機(jī)制，并確定理想的治療方法[40]。與動(dòng)脈粥樣硬化也有聯(lián)系，Schunke KJ 發(fā)現(xiàn)膠原蛋白注射引起的腦損傷，其程度和變異性與機(jī)械MCA 阻斷或預(yù)形成血栓注射相似;然而，CBF 的改變和血管閉塞的機(jī)制更符合臨床缺血性卒中。說明了新型的缺血性卒中嚙齒動(dòng)物模型具有與臨床動(dòng)脈粥樣硬化血栓性卒中相一致的病理生理學(xué)特征，在技術(shù)上可行，并產(chǎn)生可重復(fù)的腦損傷[41]。

4 總結(jié)和展望

腦梗死的發(fā)病機(jī)制有多種，最主要的原因還是腦血栓的形成，動(dòng)脈粥樣硬化又是腦血栓形成主要病因基礎(chǔ)。腦梗死機(jī)制認(rèn)識(shí)也比較全面多樣，現(xiàn)今腦梗死的研究更偏向于從分子角度著手，特別是通過信號(hào)通路作用，以期發(fā)現(xiàn)更多的治療方法，但目前腦梗死發(fā)病機(jī)制分子研究還不成熟，尚未深入，未來還需要更多的研究試驗(yàn)，待成熟后，再進(jìn)一步應(yīng)用于臨床上。