LDL-C 累積暴露與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的研究進(jìn)展

陶怡凝，彭延波，劉春燕

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山）

0 引言

我國(guó)居民動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovasculardisease，ASCVD) 危險(xiǎn)因素普遍暴露，ASCVD死亡率位居首位，達(dá)到 40%以上[1]。血脂異常易致動(dòng)脈粥樣硬化，其中，低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）或 TC 升高是影響動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生進(jìn)展的關(guān)鍵。最新研究顯示，降低ASCVD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不僅關(guān)注于LDL-C 單次測(cè)量數(shù)值，總暴露的時(shí)間也至關(guān)重要[2]。

1 低密度脂蛋白

1.1 低密度脂蛋白顆粒的生物特性

LDL 顆粒是多分子復(fù)合物，由假胞狀、類(lèi)球形和多分子復(fù)合體組成。微觀上說(shuō)各亞類(lèi)是具有不同物理化學(xué)、代謝和功能特征的多個(gè)離散粒子，宏觀上來(lái)看主要由蛋白和脂質(zhì)構(gòu)成，其中，Apo B 100 占脂蛋白的95%，其膽固醇的含量達(dá)到50%，包括＞300 種不同的脂類(lèi)分子。將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝外組織細(xì)胞加以利用的脂蛋白主要是極低密度脂蛋白VLDL。肝臟產(chǎn)生載脂蛋白Apo100 （包含顆粒大小不等），當(dāng)血漿TG 濃度在0.85-1.7mmol /L，肝臟釋放VLDL1 和VLDL2，迅速分解為IDL，然后分解為中等大小的LDL[3]。從富含甘油三酯(TG)的極低密度脂蛋白(VLDL) ，到小的極低密度脂蛋白(VLDL2)和中密度脂蛋白(IDL)，最后到低密度脂蛋白(LDL)。VLDL在脂解和重塑作用下形成殘?bào)w-IDL，脂蛋白脂肪酶(LPL)、肝脂肪酶(HL)和膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)參與形成LDL。

LDL-C 有三個(gè)主要的亞類(lèi): LDL-I（密度1.019-1.023g/mL）、LDL-II（密 度1.023-1.034 g/mL）、LDL-III（密 度1.034-1.044 g/mL）、LDL-IV （密度1.044-1.063 g/mL）[4]?；?yàn)室檢測(cè)到的LDL-C 主要是由各種亞類(lèi)、中密度脂蛋白和載脂蛋白共同組成。極低密度脂蛋白水平是LDL 亞組分譜的主要決定因素，主要由分泌的LDL 顆粒的性質(zhì)、循環(huán)濃度、脂肪酶的活性和中性脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白決定。性別也是一個(gè)關(guān)鍵因素，在給定的TG 水平下，男性比女性擁有較高的肝脂肪酶活性。所以男性更容易產(chǎn)生小密度脂蛋白。當(dāng)循環(huán)顆粒濃度為1mmol/L 時(shí)，LDL 是人體血漿中膽固醇的主要載體(每個(gè)顆粒有2000-2700 個(gè)分子，其中1700 個(gè)為酯化形式)[5]。

近年來(lái)，大量的研究證據(jù)表明，低密度脂蛋白的運(yùn)動(dòng)是被動(dòng)過(guò)濾（根據(jù)顆粒大小和濃度)，通過(guò)受損的高通透性?xún)?nèi)皮細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)的。低密度脂蛋白通過(guò)囊泡進(jìn)行胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)的，通過(guò)受體介導(dǎo)的與清道夫受體B1 (SR-B1)、激活蛋白受體樣激酶1 (ALK1)相關(guān)的胞外轉(zhuǎn)運(yùn)或LDL 受體(LDLR)(只出現(xiàn)在腦ECs 中) 、以及小凹介導(dǎo)的直接胞吞使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)位[6]。其中，SR-B1 和ALK1 位于小凹中，促進(jìn)特定的LDL 結(jié)合和負(fù)載，促進(jìn)LDL 的運(yùn)輸。但是關(guān)于LDL 轉(zhuǎn)運(yùn)的更多細(xì)節(jié)，比如ABCA1 和ABCG1 、DOCK4 等有待進(jìn)一步研究。并且研究證實(shí)， SR-B1 在人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化中高表達(dá)。雌激素通過(guò)影響內(nèi)皮細(xì)胞SR-BI 減少來(lái)抑制低密度脂蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)。這些發(fā)現(xiàn)也解釋了為什么女性在絕經(jīng)前患ASCVD 的風(fēng)險(xiǎn)比男性低。依據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)途徑不同，胞吞主要分為直接途徑、間接途徑。直接胞吞途徑包括分子從進(jìn)入的一側(cè)直接運(yùn)輸?shù)搅硪粋?cè)，而后者又與質(zhì)膜的基底外側(cè)融合。在間接運(yùn)輸途徑，分子被內(nèi)吞進(jìn)入早期的內(nèi)含體，轉(zhuǎn)移至回收內(nèi)含體，并在內(nèi)皮細(xì)胞 (EC)的另一側(cè)被胞吐[7]。

ASCVD 中低密度脂蛋白顆粒質(zhì)量差異的重要性體現(xiàn)在聚集敏感性的測(cè)量上。冠心病死亡患者的循環(huán)LDL 顆粒中存在較高比例的神經(jīng)鞘磷脂(SM)和神經(jīng)酰胺。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)易于聚集的LDL 顆粒富含SM 和神經(jīng)酰胺。容易聚集的LDL 顆粒進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜，誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞形成，加上基質(zhì)金屬蛋白酶7（MMP7）的分泌和激活T 細(xì)胞，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，炎癥和斑塊破裂，最終增加了致命性CAD 的風(fēng)險(xiǎn)。因此，降低循環(huán)LDL 的聚集敏感性可降低CAD 風(fēng)險(xiǎn)。 在體外和小鼠模型中，易聚集的LDL 顆粒可通過(guò)誘導(dǎo)其鞘脂含量來(lái)抵抗聚集。在人類(lèi)中，健康飲食或用PCSK9 抑制劑治療可改善LDL顆粒的質(zhì)量，從而產(chǎn)生抗聚集的肝磷脂酰膽堿（PC）、溶血磷脂酰膽堿（LPC）和ichLDL 顆粒[8]。

1.2 低密度脂蛋白顆粒致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性的炎癥過(guò)程，這種反應(yīng)由脂蛋白、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)和平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞一系列復(fù)雜作用。其發(fā)生在中等動(dòng)脈的內(nèi)皮下間隙(內(nèi)膜)中血流紊亂的區(qū)域，是由內(nèi)皮功能障礙和內(nèi)皮下脂蛋白潴留之間的相互作用引起的。其中，脂蛋白的跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)運(yùn)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

低密度脂蛋白顆粒具有不同程度的致動(dòng)脈粥樣硬化性，其受蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、蛋白多糖結(jié)合、聚集性和氧化敏感性的影響。有關(guān)LDL 致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的論述較多，主要來(lái)源于以下幾種[9-13]：

（1）巨噬細(xì)胞在吞噬聚集LDL 顆粒之后形成泡沫細(xì)胞，LDL 中的脂質(zhì)、蛋白成分經(jīng)由共價(jià)修飾后被清道夫受體攝取。非酶促或者酶促反應(yīng)都可能導(dǎo)致LDL 聚集。氧化研究(磷脂、膽甾醇酯和膽固醇)，apoB100 可發(fā)生酶促(如髓過(guò)氧化物酶)或非酶促(內(nèi)皮細(xì)胞或巨噬細(xì)胞)。

（2）具有生物活性的促炎性脂質(zhì)（例如：被氧化的磷脂）或者其氧化后的碎片(如短鏈醛)，可能發(fā)生局部和系統(tǒng)作用。

（3）先天免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)，包括損傷相關(guān)的分子機(jī)制(DAMPs，特別是氧化特異性表位和膽固醇晶體)。損傷相關(guān)的分子模式通過(guò)促進(jìn)免疫炎性細(xì)胞的募集(單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞)導(dǎo)致局部和潛在慢性炎癥，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死，從而促進(jìn)壞死的形成。

（4）通過(guò)醛基化或apoB100 降解激活特異的t 細(xì)胞反應(yīng)和抗體，誘導(dǎo)apoB100 的共價(jià)修飾以此獲得免疫反應(yīng)。

（5）細(xì)胞外的脂質(zhì)沉積形成，尤其是膽固醇的沉積，顆粒變性等。

低密度脂蛋白致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制尚不明確，但是，綜合來(lái)說(shuō)低密度脂蛋白在動(dòng)脈壁的保留和積累會(huì)引發(fā)一系列的病變。[14-15]由于內(nèi)皮下的局部微環(huán)境，低密度脂蛋白顆粒易受酶和非酶機(jī)制的氧化，從而導(dǎo)致氧化型的低密度脂蛋白(oxLDL)的生成，其中包含多種生物活性物質(zhì)（包括氧化磷脂）。同樣的，氧化的低密度脂蛋白經(jīng)由激活的內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)啟動(dòng)無(wú)菌性炎癥反應(yīng)，來(lái)上調(diào)粘附分子和趨化因子，觸發(fā)單核細(xì)胞(典型的炎癥性Ly6Chi 單核細(xì)胞)募集到動(dòng)脈壁。這種白細(xì)胞的募集是由一系列不同的趨化因子及其受體以一種特異性的方式嚴(yán)格控制的[16-17]。繼而，單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，分化后的細(xì)胞按照以上的論述，產(chǎn)生泡沫細(xì)胞。在斑塊形成的后期，內(nèi)膜巨噬細(xì)胞主要通過(guò)自我更新來(lái)維持，這增加了斑塊中泡沫細(xì)胞的負(fù)擔(dān)。并且，平滑肌細(xì)胞可能會(huì)攝取富含膽固醇的脂蛋白，形成類(lèi)似于巨噬細(xì)胞的細(xì)胞，從而導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量的增加，進(jìn)而導(dǎo)致病變。巨噬細(xì)胞脂質(zhì)超負(fù)荷的后果是膽固醇晶體的形成，它激活細(xì)胞內(nèi)復(fù)合物NLRP3 炎性小體，促進(jìn)IL-1b 和IL-18 的局部生成[18-19]。

因此，LDL 的保留和隨后的修飾可能還會(huì)引發(fā)先天和適應(yīng)性的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)，其中許多抗體對(duì)oxLDL 具有特異性，并以一種亞型依賴(lài)的方式觸發(fā)補(bǔ)體激活，進(jìn)一步調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致動(dòng)脈壁的炎癥。如果通過(guò)靶向誘導(dǎo)劑和介質(zhì)打破這一惡性循環(huán)，可在特定階段阻止動(dòng)脈粥樣硬化形成。

2 LDL-C 累積暴露的研究現(xiàn)狀

人體循環(huán)中LDL 和其他直徑＜70 nm 含apo B 的脂蛋白，包括較小的富含甘油三酯的極低密度脂蛋白及其殘留顆粒，可自由地穿過(guò)內(nèi)皮屏障，與細(xì)胞外結(jié)構(gòu)如蛋白多糖相互作用而保留在細(xì)胞外基質(zhì)中。依據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化的反應(yīng) - 保留模型，含有apo B 脂蛋白顆粒在動(dòng)脈壁內(nèi)膜下的保留引起復(fù)雜、不良的炎癥過(guò)程，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。聚集的脂蛋白顆粒隨時(shí)間保留在動(dòng)脈壁中，新生的動(dòng)脈粥樣硬化逐漸擴(kuò)大，形成大且復(fù)雜的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。然而，在任何給定的LDL-C 濃度下，LDL 顆粒將保留在動(dòng)脈壁中的可能性很低，隨著持續(xù)暴露于相同的LDL-C 濃度，額外的LDL 顆粒隨時(shí)間保留并在動(dòng)脈壁中積聚，加劇動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的生長(zhǎng)。血管內(nèi)超聲研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展的速度與血漿LDL 的水平成正比。隨著時(shí)間的推移，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊會(huì)隨著更多的脂蛋白顆粒的殘留而增長(zhǎng)，所以總動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷的大小由循環(huán)LDL（和其他含有apo B 的脂蛋白）的濃度以及暴露于這些脂蛋白的持續(xù)時(shí)間決定。

因此，一個(gè)人的總動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷與他或她對(duì)LDL 和其他含有apo B 的脂蛋白的累積暴露大致成正比，并且可以通過(guò)將人的年齡乘以LDL 濃度來(lái)粗略估計(jì)。以mgyears（年齡×LDL-C 測(cè)量的mg / dl）或mmol-years（年齡×LDL-C，以mmol / l 測(cè)量）測(cè)量的LDL 累積暴露的估計(jì)值[2]。

2.1 LDL-C 累積暴露病理生理基礎(chǔ)

低密度脂蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化疾病的因果關(guān)系已經(jīng)得到證實(shí)，多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，使用他汀藥物治療期間，降低LDL-C 可大大的降低動(dòng)脈粥樣硬化性疾病風(fēng)險(xiǎn)。接受他汀治療的患者仍然存在高殘留風(fēng)險(xiǎn)，每降低1 mmol/l 的LDL-C濃度，風(fēng)險(xiǎn)降低20%，但仍有80%殘留風(fēng)險(xiǎn)。

動(dòng)脈粥樣硬化是由LDL-C 進(jìn)入動(dòng)脈壁引起的，這一過(guò)程會(huì)觸發(fā)一系列的炎癥事件[54]。這個(gè)過(guò)程在生命的早期就開(kāi)始了，形成了主要由膽固醇(主要是膽固醇)組成的脂肪條紋。新生的斑塊隨著時(shí)間的推移逐漸形成隆起的病變，包括覆蓋在富含脂肪的核心上的瘢痕組織纖維層。隨著時(shí)間的推移，這些升高的纖維斑塊與血漿LDL-C 的循環(huán)水平(以及與其他危險(xiǎn)因素的水平)成正比，隨著進(jìn)一步發(fā)展，最終形成更大、更復(fù)雜的病變?？傮w來(lái)說(shuō)，于生命早期降低LDL-C 水平，可以延遲、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化疾病的進(jìn)展。

在冠狀動(dòng)脈的大體病理研究中發(fā)現(xiàn)，大約75%的年輕男性在戰(zhàn)爭(zhēng)中喪生（朝鮮戰(zhàn)爭(zhēng)和越南戰(zhàn)爭(zhēng)），其平均年齡22 歲，但是尸檢中發(fā)現(xiàn)了纖維斑塊。在青年動(dòng)脈粥樣硬化的病理決定因素研究中，冠狀動(dòng)脈病變的患病率在15-29 歲之間緩慢增加，但在30-34 歲之間增加了2 倍，在30-34 歲之間增加了3 倍[20]。由于致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白在青年和中年時(shí)期在動(dòng)脈壁中緩慢積聚，在此期間累積暴露的LDL-C 和其他含apo B 的脂蛋白數(shù)量通常較少，不足以導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成從而阻礙血液流動(dòng)或者說(shuō)導(dǎo)致ASCVD。因此，在青年和中年期，心腦血管事件的短期風(fēng)險(xiǎn)很低，但是隨著更多的LDL顆粒在這段時(shí)間內(nèi)被保留，動(dòng)脈粥樣硬化的總負(fù)擔(dān)逐漸增加。最終，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷增大達(dá)到某個(gè)臨界值，超過(guò)該臨界值，斑塊的破壞可導(dǎo)致血栓急劇阻塞血液流動(dòng)進(jìn)一步導(dǎo)致不穩(wěn)定的心絞痛，心肌梗塞，腦卒中或死亡。一旦斑塊總負(fù)荷的大小超過(guò)該閾值，人經(jīng)歷急性心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)大大提高。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總負(fù)荷的大小主要由循環(huán)LDL-C（和其他含有apo B 的脂蛋白）的濃度以及暴露于這些脂蛋白的持續(xù)時(shí)間決定。當(dāng)斑塊總負(fù)荷已達(dá)到閾值大小，斑塊破壞，經(jīng)歷ASCVD 的風(fēng)險(xiǎn)大幅度提高，可以通過(guò)使用LDL-C 的累積暴露來(lái)作為斑塊總負(fù)荷大小的估計(jì)。在超過(guò)累積LDL-C 暴露閾值后，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總負(fù)荷與循環(huán)血漿LDL-C 濃度成比例地繼續(xù)增大，隨著時(shí)間的推移保留了更多的LDL 顆粒。一旦超過(guò)累積LDL-C 閾值，隨著斑塊的持續(xù)增長(zhǎng)，出現(xiàn)ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)將呈對(duì)數(shù)線性增長(zhǎng)。

因此，更早開(kāi)始降低LDL-C 水平或者有效利用LDL-C的累積暴露可能會(huì)大大延遲或者改變動(dòng)脈粥樣硬化疾病的進(jìn)展，從而阻止晚期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，降低動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 LDL-C 累積暴露與心血管疾病的關(guān)系

理想情況下，長(zhǎng)期暴露于低LDL-C 對(duì)冠心病(CHD)風(fēng)險(xiǎn)的影響應(yīng)是在隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。但是，在臨床試驗(yàn)的范圍內(nèi)，對(duì)大量無(wú)癥狀的年輕人進(jìn)行數(shù)十年的跟蹤研究可能是不切實(shí)際的。然而，在隨機(jī)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，利用孟德?tīng)栯S機(jī)化原則仍有可能評(píng)估其對(duì)冠心病風(fēng)險(xiǎn)的影響。研究發(fā)現(xiàn)多單核苷酸多態(tài)(SNPs)與低密度脂蛋白(LDL-C)的微小差異相關(guān)。每一種SNPs 在受孕時(shí)被隨機(jī)分配，被稱(chēng)為孟德?tīng)栯S機(jī)化[21]。對(duì)于攜帶低LDL-C 相關(guān)基因，類(lèi)似于從出生開(kāi)始就被隨機(jī)分配到一種低LDL-C 的治療中，而遺傳另一種等位基因相當(dāng)于被隨機(jī)分配到日常護(hù)理中。

一項(xiàng)涉及31200 名參與者的薈萃分析，我們發(fā)現(xiàn)，在生命早期預(yù)防性的降低LDL-C，與生命后期服用他汀類(lèi)藥物治療相比，每降低一單位LDL-C，冠心病風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)降低3 倍。例如，對(duì)于長(zhǎng)期暴露于低1 mmol/l (38.7 mg/dl) LDL-C 的環(huán)境中，可使冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低55%。相比之下，在生命后期開(kāi)始使用他汀類(lèi)藥物治療，則需要降低LDL-C 3 倍3 mmol/l (116 mg/dl)，以達(dá)到相同的風(fēng)險(xiǎn)降低。此外，長(zhǎng)期暴露于低LDL-C 與冠心病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系類(lèi)似為對(duì)數(shù)線性關(guān)系，正如LDL-C 降低的幅度與他汀類(lèi)藥物治療的臨床益處之間的關(guān)系近似為對(duì)數(shù)線性關(guān)系[22]。在他汀類(lèi)藥物試驗(yàn)中，如果在生命早期長(zhǎng)期接觸低水平的LDL-C，可能會(huì)顯著降低患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，即在整個(gè)成年期維持低水平LDL-C，冠心病的患病風(fēng)險(xiǎn)是極低的[23]。

在6 個(gè)不同基因中的9 個(gè)核苷酸多態(tài)性研究中，包括編碼針對(duì)PCSK9 的他汀類(lèi)藥物和單克隆抗體靶點(diǎn)的基因多態(tài)性。研究發(fā)現(xiàn)盡管這些多態(tài)性可能通過(guò)不同的機(jī)制影響循環(huán)的LDL-C 水平，但是這些SNP 對(duì)LDL-C 水平的等位基因效應(yīng)變化超過(guò)6 倍。所有9 種多態(tài)性均與LDL-C 降低冠心病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)表明，長(zhǎng)期暴露于低LDL-C 對(duì)冠心病風(fēng)險(xiǎn)的影響似乎與LDL-C 低表達(dá)的機(jī)制無(wú)關(guān)。因此，降低LDL-C 可能不如降低LDL-C 的幅度和時(shí)間重要。因此，在降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)方面，飲食和鍛煉可能與他汀類(lèi)藥物或其他降低LDL-C 水平的治療方法一樣有效[24]。

事實(shí)上，研究表明，[24]在生命早期降低LDL-C，相當(dāng)于成年后維持低水平的LDL-C，可能預(yù)防或大大延遲動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，比動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展后降低 LDL-C 有效。這一發(fā)現(xiàn)可能解釋了接受他汀類(lèi)藥物或其他降脂治療的患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈事件的剩余風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生后期開(kāi)始降低LDL-C，可能只是為了穩(wěn)定現(xiàn)有的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，而這些斑塊仍可能進(jìn)展為引起癥狀或破壞從而導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征，從而導(dǎo)致事件的高殘留風(fēng)險(xiǎn)。相反，在生命早期長(zhǎng)期接觸低LDL-C 與冠心病風(fēng)險(xiǎn)的顯著降低相關(guān)，因此，冠狀動(dòng)脈事件的相應(yīng)殘留風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低。

降低LDL-C 可能是目前公認(rèn)有效的冠心病一級(jí)預(yù)防策略。但是，目前對(duì)降低LDL-C 作為冠心病一級(jí)預(yù)防策略的有效性的估計(jì)主要基于他汀類(lèi)藥物試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。然而，他汀類(lèi)藥物隨機(jī)試驗(yàn)的平均年齡為63 歲[25]，這意味著參與這些試驗(yàn)的人已經(jīng)暴露于循環(huán)的LDL-C 濃度，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展已經(jīng)形成，只能降低高殘留風(fēng)險(xiǎn)。可見(jiàn)，LDL-C 暴露的大小和暴露于LDL-C 的時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)都有重要的影響。因此，降低LDL-C 的有效性，冠心病的一級(jí)預(yù)防可以通過(guò)在生命中較早地開(kāi)始采用降低LDL-C 的治療而得到實(shí)質(zhì)性的改善。

這些數(shù)據(jù)有力地支持了這樣一種假設(shè)，即在重大疾病發(fā)生之前預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化可能比在血管疾病發(fā)展到晚期時(shí)降低LDL 更有效。

2.3 LDL-C 累積暴露與腦血管疾病的關(guān)系

目前已有較多研究明確了LDL-C 與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的密切相關(guān)性，但對(duì)于其與腦血管疾病的關(guān)系研究較少。對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性腦病，我們習(xí)慣于談?wù)摗跋鄬?duì)風(fēng)險(xiǎn)降低”、低密度脂蛋白目標(biāo)、二級(jí)和一級(jí)預(yù)防和“殘留風(fēng)險(xiǎn)”。盡管這些概念對(duì)揭示臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵和可靠的證據(jù)基礎(chǔ)是有幫助的，但我們更需要一個(gè)指標(biāo)來(lái)反映動(dòng)脈粥樣硬化腦病的終生發(fā)病機(jī)制和更有效的干預(yù)措施。

孟德?tīng)栯S機(jī)化研究表明，每單位LDL-C 的長(zhǎng)期下降腦血管病風(fēng)險(xiǎn)的下降幅度要比基于他汀類(lèi)藥物的臨床試驗(yàn)大得多。這一新的證據(jù)有力地證明了終身暴露于LDL-C 的“劑量依賴(lài)”效應(yīng)，并強(qiáng)烈表明干預(yù)越早，效果越好[26]。世界衛(wèi)生組織會(huì)議最近的15年衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)分析強(qiáng)調(diào)了考慮終生受益的重要性。雖然5年的試驗(yàn)內(nèi)他汀類(lèi)藥物治療使腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)降低了30%，但在接下來(lái)的10年里，中風(fēng)的發(fā)生率顯著降低，心力衰竭的發(fā)生率下降了45%。顯然，我們低估了降低低密度脂蛋白累積暴露帶來(lái)的終生受益[27]。他汀類(lèi)藥物試驗(yàn)的薈萃分析顯示，低密度脂蛋白膽固醇降低1.0 mmol/l (38.7 mg/dl)其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低22%[28]。然而，最近對(duì)LDL-C 基因位點(diǎn)的研究表明，中老年個(gè)體的臨床試驗(yàn)低估了治療的影響，如果終生維持較低的LDL-C，則腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低40%至50%[26]。最近的證據(jù)來(lái)自PESA（早期亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展）研究表明，大約50%的總膽固醇水平低于200mg / dl的人在非侵入性成像研究中有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的證據(jù)。因此，將最佳脂質(zhì)水平定義為總膽固醇＜200 mg/dl 意味著隨著時(shí)間的推移，這些損害將有增無(wú)減。因此，維持目前最佳血脂水平的定義將錯(cuò)失降低血脂水平的機(jī)會(huì)，將失去減緩斑塊進(jìn)展速度的機(jī)會(huì)，不能防止總膽固醇水平低于200 mg/dl 的并且已經(jīng)形成動(dòng)脈粥樣硬化的人群發(fā)生心腦血管事件。

這些觀察結(jié)果支持這樣的觀點(diǎn)，我們應(yīng)維持低水平的LDL-C 累積暴露，早期預(yù)防病變的形成，而不是等到斑塊形成后只能去維持斑塊穩(wěn)定。

3 展望

目前，LDL-C 單次測(cè)量仍然是臨床上便捷常規(guī)使用的方法，臨床醫(yī)生通過(guò)一次測(cè)量指標(biāo)對(duì)患者的血脂水平進(jìn)行干預(yù)，往往忽略了可能隱藏的高風(fēng)險(xiǎn)病患，也很有可能過(guò)度強(qiáng)調(diào)了LDL-C 值的單次降低，這對(duì)患者長(zhǎng)期健康都是不利的。本研究不僅是探究腦卒中的危險(xiǎn)因素，為預(yù)防提供新的臨床依據(jù)，更是為了進(jìn)一步探討LDL-C 的長(zhǎng)期危害，開(kāi)拓了新的科研思路。我們往往忽略累積暴露帶來(lái)的提示作用，單次測(cè)量并不能更好的反應(yīng)整體的變化情況。對(duì)于受多種危險(xiǎn)因素影響的LDL-C 指標(biāo)，我們不僅需要長(zhǎng)期多次監(jiān)測(cè)，重要的是要將多次測(cè)量結(jié)果綜合分析。