精準(zhǔn)醫(yī)療下慢性骨髓炎的診斷及治療

黃穎元，鄔明峻，高秋明

（甘肅中醫(yī)院大學(xué)，甘肅 蘭州）

0 引言

精準(zhǔn)醫(yī)療：其宗旨是以個(gè)體化醫(yī)療，通過(guò)對(duì)疾病類型的基因、蛋白質(zhì)進(jìn)行剖析、鑒定、驗(yàn)證等，達(dá)到對(duì)某種疾病的不同發(fā)病狀態(tài)和治療過(guò)程進(jìn)行精確的分類，從而準(zhǔn)確明確疾病發(fā)生的原因，以靶點(diǎn)式治療的方式進(jìn)行治療，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病診治與預(yù)防效果。

臨床癥狀主要以膿液滲出、炎性肉芽組織增生、死骨、死腔等為特征的骨組織感染性疾病稱為慢性骨髓炎（chronic osteomyelitis）。其致病茵為多種細(xì)菌的混合性感染，但已金黃色葡萄球菌為主要的病原體，其中革蘭陰性桿菌也占很大比例。結(jié)合其流行病學(xué)特征，其主要以年輕男性患者居多，多分布于發(fā)展中國(guó)家[1]。慢性骨髓炎在上個(gè)世紀(jì)60、70 年代主要以急性血源性骨髓炎演變形成，在現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)水平及患者就醫(yī)意識(shí)的不斷提高的基礎(chǔ)下，急性血源性骨髓炎多能夠在早期得到及時(shí)有效的診治，而遷延為慢性骨髓炎的可能性較前明顯下降。近年來(lái)，由交通意外、不安全生產(chǎn)、醫(yī)源性骨科植入物等引起的創(chuàng)傷性骨髓炎的發(fā)病率卻在逐年上升，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)約占慢性骨髓炎發(fā)病率的80%左右[2]。雖然慢性骨髓炎以我國(guó)現(xiàn)階段的醫(yī)療水平，易于明確診斷，但是其治療的難度大、康復(fù)長(zhǎng)、花費(fèi)高、易反復(fù)等問(wèn)題仍是骨科醫(yī)師所要接受及面臨的挑戰(zhàn)[3]。結(jié)合我國(guó)仍將長(zhǎng)期處于發(fā)展中國(guó)家、醫(yī)療資源分布不均的國(guó)情，有必要在精準(zhǔn)醫(yī)療下對(duì)慢性骨髓炎患者進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)的診斷及治療。

1 慢性骨髓炎的診斷

結(jié)合慢性骨髓炎病史，其一般多包括：開放性骨折、戰(zhàn)傷、急性血源性骨髓炎等病史。臨床癥狀多表現(xiàn)為：局部的紅腫、疼痛、伴膿液及死骨流出的經(jīng)久不愈的竇道。若出現(xiàn)感染病灶的全身擴(kuò)散，部分患者可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、肌肉酸痛等炎癥的急性發(fā)作的情況。現(xiàn)將慢性骨髓炎的診斷作以下總結(jié)。

1.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

結(jié)果包括一般常用的炎性指標(biāo)包括：白細(xì)胞、C 反應(yīng)蛋白、血沉、降鈣素原等。這些指標(biāo)多用于慢性骨髓炎的診斷。其中Stuckcn C 等研究發(fā)現(xiàn)約20%患者呈陰性表現(xiàn)[4]，絕大部分，大約點(diǎn)80%的慢性骨髓炎患者白細(xì)胞、血沉、C 反應(yīng)蛋白呈陽(yáng)性表現(xiàn)。其中敏感性高的炎性指標(biāo)CRP 在慢性骨髓炎診斷中扮演著不可缺失的角色，亦可用于監(jiān)測(cè)[5]。Saeed K 等研究，慢性骨髓炎患者中，降鈣素元為非排除指標(biāo)，陽(yáng)性指示感染，但陰性仍不排除感染的可能[6]。

1.2 影像學(xué)檢查

1.2.1 慢性骨髓炎X 線的典型表現(xiàn)為

骨質(zhì)增生、增厚、硬化，骨腔不規(guī)則，有大小不等的死骨。但通過(guò)張巖等研究發(fā)現(xiàn)，骨髓炎早期病灶處礦物質(zhì)丟失少，X 線片無(wú)明顯表現(xiàn)，但當(dāng)?shù)V物質(zhì)丟失30%-50%后或病灶處出現(xiàn)1cm 以上炎性反應(yīng)時(shí)，X 線才會(huì)有顯著變化，所以X 線對(duì)慢性骨髓炎的早期診斷陽(yáng)性率低[7]。

1.2.2 彩色多普勒超聲診斷儀

在對(duì)慢性骨髓炎的診斷中具有方便、廉價(jià)、無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射等優(yōu)點(diǎn)。超聲有助于急、慢性骨髓炎、腫瘤、非感染性疾病的鑒別，同時(shí)可以評(píng)估感染的部位、范圍、竇道、相鄰軟組織、是否是異物引起等，為診斷提供參考或協(xié)助組織活檢[8]。

1.2.3 電子計(jì)算機(jī)X 射線斷層掃描技術(shù)簡(jiǎn)稱（CT）

慢性骨髓炎CT 下主要表現(xiàn)為以下：骨質(zhì)破壞，髓腔內(nèi)死骨形成，局部的骨膜反應(yīng)、病灶范圍內(nèi)軟組織腫脹、膿腫呈低密度影，骨質(zhì)疏松等[9]。CT 可以較普通X 線更早發(fā)現(xiàn)上述改變。但費(fèi)用高、輻射大，且易受金屬干擾。

1.2.4 磁共振成像（MRI）

MRI 比X 線能更好的顯示骨膜異常、骨髓水腫、膿腔、竇道的形成。其相比CT 輻射少，對(duì)肌肉、筋膜、脂肪等軟組織分辨率高，能更好的顯示病灶周圍軟組織肉芽腫的改變。但對(duì)骨質(zhì)增生硬化及死骨的表現(xiàn)不明顯[10]，且操作時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)體位耐受差的患者難以耐受，費(fèi)用較高，不建議作為首選檢查。

1.2.5 其它

竇道造影可以明確竇道的深度、徑路、范圍及死腔的關(guān)系。核醫(yī)學(xué)成像可以較早發(fā)現(xiàn)慢性骨髓炎病灶，其靈敏性高，但特異性差[11]。PET-CT 顯像結(jié)合了CT 檢查的優(yōu)點(diǎn)，能對(duì)病灶做出準(zhǔn)確定性和精確定位，使診斷者更好了解患者的全身整體狀況。其即可以運(yùn)用于體內(nèi)含有金屬植入物感染的患者，且輻射量較常規(guī)CT低，靈敏性及特異性均較高，但費(fèi)用也高，仍不建議首先及大規(guī)模使用[12]。

2 慢性骨髓炎的治療

骨髓炎的治療方式較多，其中的基本原則是： 徹底清除病灶、摘除死骨、消滅竇道、 消滅殘存細(xì)菌、消除增生的瘢痕及肉芽組織、局部及全身應(yīng)用抗生素，改善局部血液循環(huán)。

2.1 慢性骨髓炎的中醫(yī)治療

其治療以整體觀念和辨證論治為基礎(chǔ)，主要是內(nèi)治與外治相結(jié)合提高臨床療效。其中內(nèi)治以清熱解毒、化濕和營(yíng)、健脾益氣，外治以祛腐、排膿、生肌為法[13]。雖然中醫(yī)藥對(duì)慢性骨髓炎的治療方法多，但是其真實(shí)性、準(zhǔn)確性、客觀性、全面性仍待進(jìn)一步研究。例如其治療方法絕大多數(shù)為個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、具體療效的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不同、藥理機(jī)制的缺失等等。

2.2 手術(shù)清創(chuàng)治療

一般情況，慢性骨髓炎常常伴有死骨、竇道、周圍組織壞死等等。故有學(xué)者[14]研究認(rèn)為治療慢性骨髓炎的重點(diǎn)是清除壞死物質(zhì)，而Esterhai 等[15]認(rèn)為確定病灶清除的范圍大小亦是關(guān)鍵，也是難點(diǎn)。綜上所述，術(shù)前可以結(jié)合X 線、CT、MRI、竇道造影等相關(guān)影像學(xué)檢查結(jié)果，初步明確清創(chuàng)的部位、范圍、竇道深淺、周圍組織等。但最終仍需通過(guò)術(shù)中具體情況來(lái)明確徹底清創(chuàng)的范圍，但基本原則是盡可能切除壞死組織、瘢痕、肉芽組織、竇道膿液及硬化骨[16]。而慢性骨髓炎術(shù)后復(fù)發(fā)的主要因素為病灶的殘余，但受限于現(xiàn)有的臨床技術(shù)水平，術(shù)中如何判斷已徹底清創(chuàng)、無(wú)病灶殘留仍是骨科醫(yī)生所面臨的難題。但徹底清創(chuàng)后，不可避免的會(huì)面臨著如何處理骨質(zhì)的缺損（而造成空腔如不填充仍會(huì)導(dǎo)致感染的復(fù)發(fā)）、骨骼的重建等問(wèn)題。現(xiàn)將常用手術(shù)一一闡述：

2.2.1 蝶形手術(shù)

主要針對(duì)死腔較小，切除壞死骨較少的慢性骨髓炎患者，主要以切除竇道，清除死骨及壞死組織，切除骨腔邊緣形成蝶狀。但骨缺損明顯，不適用于關(guān)節(jié)附近或下肢主要負(fù)重骨骼的死腔，以免損傷關(guān)節(jié)腔、感染的擴(kuò)散和影響骨骼的堅(jiān)固性。且愈合時(shí)間長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率高。

2.2.2 Orr 法

在蝶形手術(shù)的基礎(chǔ)，清創(chuàng)后的缺損使用凡士林或碘伏紗條，石膏外固定，定期換藥，待新生肉芽組織填平創(chuàng)面，達(dá)到二期愈合。此法缺點(diǎn)仍是治療療程長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率高。

2.2.3 Papineau 技術(shù)[17]

對(duì)慢性骨髓炎一期行徹底清創(chuàng)后，置外固定，維持骨缺損處穩(wěn)定性，空置創(chuàng)面，持續(xù)負(fù)壓引流，待創(chuàng)面出現(xiàn)新鮮肉芽組織后，二期植骨治療（包括自體顆粒松質(zhì)骨、異體骨移植）。此法雖然能達(dá)到清創(chuàng)徹底，復(fù)發(fā)率低，但采用此法大多數(shù)慢性骨髓炎的患者將不得不接受多次手術(shù)或忍受長(zhǎng)時(shí)間牽引成骨所帶來(lái)的不適。國(guó)內(nèi)學(xué)者樊建新、黃雷[18-20]于開放自體顆粒松質(zhì)骨和帶血供的骨移植對(duì)骨缺損治療療效的報(bào)告中指出：在慢性骨髓炎在病灶徹底清創(chuàng)的基礎(chǔ)上應(yīng)用顯微外科技術(shù)行一期松質(zhì)骨的移植已逐漸成為消滅死腔的一種較好的手術(shù)方法。相關(guān)研究表明自體顆粒松質(zhì)骨更易于血管生長(zhǎng)，一般松質(zhì)骨直徑較小，小于5mm，與附近組織的相容性較好，能更好的獲取營(yíng)養(yǎng)，所以直徑小的松質(zhì)骨成活率更高[21]。Rhinelander[22]的研究顯示將自體松質(zhì)骨移植到動(dòng)物體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)移植后第7 天可以全部再血管化，同時(shí)還有免疫預(yù)防，治療感染的功效。采用清創(chuàng)后一期植骨相比較二期植骨可以明顯縮短治療療程，減輕痛苦，降低費(fèi)用。結(jié)合趙新娟[23]對(duì)低頻脈沖電磁促進(jìn)骨愈合的Meta 分析中得出結(jié)論，低頻脈沖電磁場(chǎng)能縮短骨折的愈合時(shí)間，并在骨傷的治療上已取得了較好的療效。故慢性骨髓炎在清創(chuàng)后一期植骨后使用低頻脈沖電磁場(chǎng)對(duì)癥治療其最佳低頻脈沖電磁場(chǎng)的頻率、強(qiáng)度仍需進(jìn)一步研究及大樣本的數(shù)據(jù)分析。

2.2.4 軟組織填塞

采用正常帶蒂肌肉皮瓣對(duì)慢性骨髓炎清創(chuàng)后骨缺損進(jìn)行填充，并覆蓋清創(chuàng)病灶處周圍組織造成組織缺損，同時(shí)顯微外科下行無(wú)張力吻合清創(chuàng)區(qū)域血管與帶蒂肌肉皮瓣血管，結(jié)合血管超聲明確吻合區(qū)域血管通暢，以達(dá)到治療目的。常采用背闊肌和腹直肌游離肌皮瓣[24]雖然填塞的帶蒂肌肉組織可塑形強(qiáng)、血管豐富，能很好的彌補(bǔ)缺損處血供缺失的缺點(diǎn)，但是顯微外科手術(shù)難度大，且術(shù)后吻合血管閉塞可能，均影響手術(shù)效果。

2.2.5 Llizarov 技術(shù)[25]

前蘇聯(lián)骨科醫(yī)生Llizarov 通過(guò)對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究發(fā)現(xiàn)并提出張力-應(yīng)力法則。并根據(jù)此法則提出的骨搬運(yùn)術(shù)，即通過(guò)肢體外固定裝置將搬移的骨塊固定于骨缺損處活性高的一端，愈合一周時(shí)間后，通過(guò)肢體外固定裝置每天緩慢而持續(xù)的牽拉，通過(guò)骨組織的再生能力，促進(jìn)缺損處的愈合。近年來(lái)，以此項(xiàng)技術(shù)為基礎(chǔ)不斷衍生出膜誘導(dǎo)技術(shù)與Ilizarov 技術(shù)相結(jié)合，用于治療下肢慢性骨髓炎患者。雖然此項(xiàng)技術(shù)可用于治療因慢性骨髓炎清創(chuàng)后大塊骨缺損的治療，并避免多次手術(shù)，使治療周期減少，痛苦減輕，但是在牽拉過(guò)程中斷端的周圍組織容易嵌入，從而影響愈合。

2.2.6 膜誘導(dǎo)技術(shù)（Masquelet 技術(shù)）[25]

該技術(shù)是將抗生素與骨水泥混合物填充至骨缺損處，待缺損處形成誘導(dǎo)膜結(jié)構(gòu)后，植入自體松質(zhì)骨或自體異體骨，從而達(dá)到治療骨缺損的目的。但該項(xiàng)技術(shù)仍缺乏大量臨床數(shù)據(jù)分析，仍需進(jìn)一步研究。

2.2.7 截肢術(shù)

現(xiàn)應(yīng)運(yùn)極少。因其創(chuàng)傷較大，影響患者生活質(zhì)量，而現(xiàn)大醫(yī)療水平的進(jìn)步，很少有能達(dá)到適用于截肢手術(shù)適應(yīng)征的病例。

2.3 抗生素治療

2.3.1 全身抗生素的應(yīng)用

不論是選擇中醫(yī)藥或手術(shù)治療慢性骨髓炎，全身敏感抗生素的應(yīng)用都是上述治療的基礎(chǔ)。在應(yīng)用抗生素之前，應(yīng)取病灶處分泌物做細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏分析，選用敏感抗生素。由于藥物在骨內(nèi)的濃度低于血液中的濃度，因此必須在藥物濃度的安全范圍內(nèi)增加藥物劑量，目前比較普遍的抗生素應(yīng)用時(shí)間為6-12 周左右[26]。

2.3.2 局部抗生素應(yīng)用

2.3.2.1 直接在病灶處使用抗生素治療

結(jié)合病灶處細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，選用浸有敏感抗生素的紗布于病灶清創(chuàng)處直接放入，粉劑抗生素覆蓋表面。此法操作簡(jiǎn)單，可以在病灶迅速達(dá)到藥物的高峰濃度，但缺點(diǎn)是不能長(zhǎng)時(shí)間有效的維持藥物濃度，且需多次放置，有增加病灶處細(xì)菌耐藥性的可能。

2.3.2.2 灌洗引流

慢性骨髓炎病灶清創(chuàng)治療后，空腔處放置引流管，采取高灌低出。優(yōu)點(diǎn)操作簡(jiǎn)單，既能快速達(dá)到治療的藥物濃度并維持，還能不斷引流病灶處滲液。缺點(diǎn)是引流管易堵塞，需定期更換，部分空腔無(wú)法達(dá)到治療的藥物濃度。

2.3.2.3 介入治療

隨著介入技術(shù)的不斷發(fā)展，在C 型臂的引導(dǎo)下，由血管介入科醫(yī)師協(xié)作，將導(dǎo)管置入病灶處的血供血管，抗生素經(jīng)微量泵持續(xù)給藥。最早由李喜東[27]等提出：應(yīng)用介入的方法治療慢性骨髓炎43 例，取得了良好的效果，為介入進(jìn)行治療慢性骨髓炎奠定了基礎(chǔ)。但仍缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持，有待進(jìn)一步研究。

2.3.2.4 抗生素緩釋系統(tǒng)載體的應(yīng)用

慢性骨髓炎清創(chuàng)后，在空腔內(nèi)植入含有抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）串珠，通過(guò)緩慢的釋放高濃度的抗生素，來(lái)有效的殺死病灶處細(xì)菌。優(yōu)點(diǎn)，操作簡(jiǎn)單，能持續(xù)達(dá)到藥物濃度，在清創(chuàng)后空腔內(nèi)置入，既能維持骨的應(yīng)力，又能起到誘導(dǎo)膜的作用。但缺點(diǎn)是抗生素PMMA 串珠在機(jī)體內(nèi)無(wú)法降解，必須經(jīng)二次手術(shù)取出[26]。隨著生物科技的不斷發(fā)展，越來(lái)越的可降解的緩釋載體的出現(xiàn)，如生物陶瓷類（硫酸鈣緩釋系統(tǒng)）、明膠海綿、骨基質(zhì)明膠等。

3 展望

綜上所述，慢性骨髓炎的治療是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，并有多種方法可供選擇，結(jié)合我國(guó)醫(yī)療資源分布不均的國(guó)情，以精準(zhǔn)化醫(yī)療為指引，如何為患者定制個(gè)性化的診斷及治療方案及更有效的治療方法仍需我們進(jìn)一步探索和研發(fā)。