淺談腫瘤外泌體對(duì)免疫細(xì)胞的作用

林曉娥，黎潔，王寧

（唐山市工人醫(yī)院 檢驗(yàn)科，河北 唐山）

0 引言

外泌體屬于細(xì)胞外囊泡，其來(lái)源于與胞漿膜融合的多囊泡體，電子顯微鏡下呈球狀或杯狀，密度1.10～1.18 g/mL[1]。有學(xué)者在1996 年的實(shí)驗(yàn)過(guò)程中得到了外泌體在參與機(jī)體免疫反應(yīng)的過(guò)程中可以改變細(xì)胞的外微環(huán)境這一結(jié)論，影響腫瘤擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移的活性物質(zhì)都存在于腫瘤外泌體中。

1 腫瘤外泌體的特性

腫瘤細(xì)胞能夠分泌大量的外泌體，相關(guān)研究顯示，TEXs具有如下特性：一是能從患者腹水、尿液或血清等各種體液中，通過(guò)分離制備手段得到；二是不易降解，能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)都保持活性；三是攜帶有腫瘤特異性抗原、RNAs 和蛋白質(zhì)，而且數(shù)量非常豐富。在腫瘤臨床治療中，TEXs 正逐漸成為診斷惡性腫瘤、評(píng)估療效及預(yù)后的有效工具，因其既能抑制宿主免疫應(yīng)答，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，同時(shí)也能在特定條件下具備抗腫瘤的免疫作用，是未來(lái)防治腫瘤轉(zhuǎn)移的新靶標(biāo)[2]。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，往往都會(huì)同時(shí)伴隨著機(jī)體的免疫功能損害，大量的研究表明，腫瘤外泌體在其免疫調(diào)節(jié)中起到了重要的作用。

2 腫瘤外泌體對(duì)免疫細(xì)胞的作用

2.1 TEXs 與樹(shù)突狀細(xì)胞

在機(jī)體內(nèi)，樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁，也是唯一能活化初始T 淋巴細(xì)胞的抗原提呈細(xì)胞（APC），其能誘導(dǎo)特異的T 細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究顯示，腫瘤外泌體是一種理想的抗原載體，其含有親代細(xì)胞的抗原以及抗原提呈分子、熱激蛋白等重要免疫活性分子，還能誘導(dǎo)抗原特異性CTL 抗腫瘤免疫應(yīng)答[3]。DCs 可以使小鼠肝癌組織的微環(huán)境發(fā)生改變，產(chǎn)生比較強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，來(lái)抑制肝癌組織的生長(zhǎng)。而TEXs 會(huì)損害存在于腫瘤患者機(jī)體中樹(shù)突狀細(xì)胞的免疫功能，如胰腺癌細(xì)胞外泌體中的mi R-203，能將樹(shù)突狀細(xì)胞TLR-4 表達(dá)下調(diào)，使TLR-4 下游細(xì)胞因子減少；胰腺癌外泌體中的mi R-212-3p，能抑制調(diào)節(jié)因子X(jué) 相關(guān)蛋白的表達(dá)，引發(fā)DCs 免疫耐受[4]。

2.2 TEXs 與巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞可分為M1 型和M2 型兩種細(xì)胞，其作用也不盡相同。第一種可以清除病原體，而第二種卻促進(jìn)腫瘤的形成。巨噬細(xì)胞的分化類型會(huì)受到TEXs 的調(diào)控，因而能促進(jìn)腫瘤發(fā)展。例如，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在上皮性卵巢癌細(xì)胞外泌體中，mi R-222-3p 的含量非常豐富，其能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化為M2型巨噬細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與遷移，如果能對(duì)此過(guò)程進(jìn)行逆轉(zhuǎn)或阻止，將會(huì)提高抗腫瘤免疫治療效果；沒(méi)食子酸對(duì)癌癥的抗擊能力是很強(qiáng)的，其原理是可以將鼠類乳腺癌細(xì)胞中mi R-16 的表達(dá)突出，并將其轉(zhuǎn)移到巨噬細(xì)胞，從而抑制其向M2 轉(zhuǎn)化，阻止腫瘤的發(fā)展，同時(shí)，還能通過(guò)Toll 樣受體調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌促炎因子。

2.3 TEXs 與T 淋巴細(xì)胞

樹(shù)突細(xì)胞中的TEXs 能借助樹(shù)突細(xì)胞的抗原提呈作用，來(lái)對(duì)T 細(xì)胞的抗腫瘤作用進(jìn)行調(diào)節(jié)。其機(jī)理是因?yàn)門EXs 能對(duì)T 細(xì)胞功能分子的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，影響T 細(xì)胞的增殖、分化與活化。研究顯示，大腸癌外泌體能誘導(dǎo)T 細(xì)胞向Treg 細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，其方式是借助活化TGF-β/Smad 通路和阻斷SAPK 通路。其他相關(guān)的實(shí)驗(yàn)也顯示，由大腸癌外泌體誘導(dǎo)出的Treg 細(xì)胞，其促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用更加顯著[5]。TEXs還能對(duì)T 細(xì)胞中相關(guān)功能分子的基因表達(dá)水平進(jìn)行調(diào)控，從而達(dá)到免疫抑制的作用。腺苷具有免疫抑制作用，TEXs 可調(diào)控Treg 基因表達(dá)，誘導(dǎo)腺苷產(chǎn)生。

2.4 TEXs 與NK 細(xì)胞

NK 細(xì)胞可以在一定程度上殺傷腫瘤細(xì)胞，TEXs 可以降低細(xì)胞的毒性，抑制NK 細(xì)胞的免疫功能[6-7]。例如，在急性髓性白血病患者的血清樣本中，腫瘤外泌體中的TGF-β1 含量比較高，其能使正常NK 細(xì)胞表面NKG2D 的表達(dá)大幅降低，并能對(duì)細(xì)胞毒性作用產(chǎn)生抑制。尤其在低氧條件下，腫瘤外泌體對(duì)NK 的免疫抑制作用更強(qiáng)，下調(diào)表面NKG2D 活化受體表達(dá)，抑制NK 細(xì)胞功能。在口腔癌細(xì)胞外泌體中，NAP1 的含量也非常豐富，其是干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF-3）的激活劑，能對(duì)IFN 基因和CXCL 基因的表達(dá)產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)作用，進(jìn)而增強(qiáng)NK 細(xì)胞抗腫瘤免疫功能。由上可見(jiàn)，TEXs 對(duì)NK細(xì)胞具有雙重作用。

3 結(jié)語(yǔ)

外泌體在機(jī)體內(nèi)扮演了重要的角色，參與著很多的生理進(jìn)程并發(fā)揮重要作用[8]。腫瘤外泌體是微環(huán)境中的重要組成部分，在外泌體、腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞相互影響下，其具有促進(jìn)和抑制的雙面作用，主要參與抑制免疫系統(tǒng)和促進(jìn)腫瘤發(fā)展，損害免疫細(xì)胞正常功能。但同時(shí)，腫瘤外泌體也是腫瘤抗原的重要來(lái)源，能刺激免疫應(yīng)答，在作為抗腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)方面具有巨大潛能，尤其是在非細(xì)胞疫苗方面發(fā)展前景可觀，可為腫瘤患者提供一種新的治療選擇。