當(dāng)歸及其活性成分抗動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

胡玉滿，張志勇，艾軍，詹希亮，韋江艷，楊宗翰，周堯紅

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西 南寧；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣西 南寧）

0 引言

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是指動(dòng)脈血管內(nèi)多種物質(zhì)的附著、沉積，逐漸形成斑塊，引起的動(dòng)脈病變。本病發(fā)病率高，患病人群以老年人為主，患病率高達(dá)60%以上[1]。AS 是引起心腦血管并發(fā)癥的重要因素之一，也是目前研究的熱點(diǎn)。AS 的發(fā)病原因主要有高血脂、高血壓、高血糖、肥胖、遺傳、高血同型半胱氨酸(HCY)、高尿酸等。AS 的主要機(jī)理是多種原因所致的動(dòng)脈損傷并發(fā)局部炎癥反應(yīng)[2]。因此，筆者以當(dāng)歸及其活性成分為研究對(duì)象，結(jié)合AS 病變過程重要影響因素的研究進(jìn)展做一綜述，以期為臨床治療用藥提供參考。

1 當(dāng)歸及其活性成分的藥理學(xué)研究進(jìn)展

當(dāng)歸為多年生本草植物，性偏溫，其味辛散、甘甜，主歸肝經(jīng)，亦入心、脾經(jīng)，可補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、活血止痛、潤腸通便，其中與抗AS 的作用密切相關(guān)的是當(dāng)歸活血的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，當(dāng)歸可以降低體內(nèi)血脂，達(dá)到抗動(dòng)脈硬化的作用；降低血小板凝集，有效減少心腦血管血栓的風(fēng)險(xiǎn)；清除體內(nèi)自由基，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)血管的損傷?！侗窘?jīng)逢原》記載：“當(dāng)歸……凡血受病，及諸病夜甚必須用之”。當(dāng)歸的主要活性成分有揮發(fā)油、有機(jī)酸、多糖類、黃酮類等，其中阿魏酸、當(dāng)歸揮發(fā)油、當(dāng)歸多糖、硫酸酯等為抗AS 的主要有效成分[3]。當(dāng)歸抗AS 的作用主要是通過改善血液流變性、保護(hù)和修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗炎、抗氧化、降血壓、降血糖等作用實(shí)現(xiàn)的。

1.1 改善血液流變性

血液流變性受多種因素的影響，例如血管的流速與剪切率、凝血狀態(tài)、血液的黏稠度等。作為AS 主要危險(xiǎn)因素之一的高血脂，造成血管壁加厚硬化，血流不暢，血管流變性變差，最終引起AS 病癥的出現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸揮發(fā)油對(duì)于降低血脂具有確定的作用。吳國泰等[4]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸揮發(fā)油不僅可降低高血脂大鼠中的血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及AS 指數(shù)，還可以升高血清一氧化氮（NO）水平，減輕大鼠胸主動(dòng)脈內(nèi)皮病變，改善血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的損傷。還可上調(diào)與脂代謝有關(guān)的α2-HS-糖蛋白(AHSG)、Toll 樣受體3(TLR3)、Tribbles 同源蛋白1(TRIB1)蛋白這3 個(gè)動(dòng)脈硬化抑制因子，抑制AS[5]。王保華等[6]發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉不僅可升高內(nèi)皮細(xì)胞中AS 的抑制因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGFβ1）表達(dá)，還可減少AS 有害物質(zhì)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）表達(dá)。血液中血小板凝集度增加時(shí)，血液易凝，流動(dòng)性差，當(dāng)歸中阿魏酸對(duì)血小板聚集有抑制作用，可促進(jìn)血液流動(dòng)，還能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[7]。宋之娟等[8]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸注射液可抑制豬血小板膜磷脂酰肌醇(PI)磷酸化， 減少磷脂酰肌醇-4-單磷酸（PIP)的生成，從而對(duì)血小板聚集有抑制作用。HCY 對(duì)于EC 是有害物質(zhì)，可使血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損害，血管平滑肌增生，血小板聚集，凝血因子活性增強(qiáng)，血液流變性變差。而實(shí)驗(yàn)研究表明[9]，當(dāng)歸揮發(fā)油、阿魏酸能使家兔HCY 水平下降，使頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度和血流速度峰值減低，使動(dòng)脈彈性增加，進(jìn)而緩解血管硬化。凝血酶時(shí)間縮短時(shí)，血液凝固時(shí)間變短，容易形成血栓，研究發(fā)現(xiàn)[10]當(dāng)歸多糖與硫酸酯可以延長(zhǎng)凝血酶時(shí)間，減少內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)，改善血液流變性。

1.2 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，促進(jìn)內(nèi)皮素（ET）釋放，加強(qiáng)血管收縮力，并促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（SMC）增生，形成和加重粥樣斑塊。當(dāng)歸揮發(fā)油對(duì)于高血壓大鼠模型血管舒張因子NO 及NO 產(chǎn)生的關(guān)鍵酶NOS 水平具有升高作用，可降低收縮壓、ET-1 及循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)，可見當(dāng)歸揮發(fā)油可降低血壓，對(duì)血管內(nèi)皮有一定的保護(hù)作用[11]。嚴(yán)曉紅等[12]通過研究表明，氧化低密度脂蛋白可導(dǎo)致NO 下降和ICAM-1 表達(dá)升高，而當(dāng)歸可促進(jìn)NO 分泌增加，對(duì)NO 下降和細(xì)胞間粘附分子-I（ICAM -1）表達(dá)升高具有明顯的逆轉(zhuǎn)作用。

1.3 抗炎、抗氧化

當(dāng)歸具有抗炎、抗氧化的作用。胡慧娟等[13]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸可調(diào)控大鼠炎性組織中前列腺素E2（PGE2）的水平，降低毛細(xì)血管通透性，抑制補(bǔ)體旁路溶血活性，為當(dāng)歸治療AS 提供理論依據(jù)。 隨著自由基的增加，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的毒性增加，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷，從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞，提高通透性，使血漿成分容易沉積在內(nèi)膜下。當(dāng)歸中的阿魏酸具有較強(qiáng)的抗氧化能力，能清除血液中的自由基，減少脂質(zhì)氧化，增強(qiáng)抗氧化酶活性，降低內(nèi)皮素水平，減少血管壁的壓力，穩(wěn)定斑塊[14]。氧自由基還能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞中的sis 基因的表達(dá)，使AS 的因素平滑肌細(xì)胞得以增殖。當(dāng)歸提取液抗AS 的機(jī)制亦可能是通過加強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)活性，減低脂質(zhì)過氧化物水平，并使前列環(huán)素、環(huán)磷酸腺苷水平上調(diào)，抑制平滑肌細(xì)胞增殖[15]。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)歸在1.5g/mL 濃度下對(duì)脂質(zhì)自由基有73.3%的清除能力，能顯著降低血液中ox-LDL、丙二醛水平和增強(qiáng)SOD 的活性，降低AS發(fā)生率[16]。

1.4 降血壓作用

吳國泰等[17]發(fā)現(xiàn)小鼠使用當(dāng)歸揮發(fā)油制劑后其血壓水平可降低。有研究認(rèn)為其降壓機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路相關(guān)miRNA 的表達(dá)[18]，或通過調(diào)節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2(ACE2)/Ang1-7/Mas 受體軸拮抗ACE 系統(tǒng)達(dá)到降壓目的[19]。有研究發(fā)現(xiàn)[20]當(dāng)歸降血壓的主要有效成分包括5-羥甲基糠醛，腺苷，鞣酸和?；撬岬?，其降壓的機(jī)制是通過興奮中樞β，興奮M 受體和外周M 膽堿受體，阻滯Ca2+通道，降低腎素-血管緊張素活性，擴(kuò)張小血管等綜合作用起到降壓作用。

1.5 降血糖功能

有研究顯示[21]2 型糖尿病合并頸動(dòng)脈斑塊者，血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 水平顯著升高的同時(shí)，頸動(dòng)脈中內(nèi)膜厚度增厚，且頸動(dòng)脈中內(nèi)膜厚度與餐后2hC 肽水平正相關(guān)?？梢夾S與血糖有密切的關(guān)系。李成軍等[22]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)揭示，當(dāng)歸多糖可以預(yù)防、治療糖尿病，亦具有改善糖尿病癥狀的作用。研究發(fā)現(xiàn)[23]當(dāng)歸多糖可阻斷內(nèi)源性和外源性凋亡機(jī)制，減少胰島β 細(xì)胞凋亡，修復(fù)破損的胰島結(jié)構(gòu)和改善胰島素分泌功能。還可以調(diào)節(jié)糖尿病模型大鼠胰島素水平和抵抗作用，增加敏感性，使胰島數(shù)目增加，并使胰島結(jié)構(gòu)破壞減輕，胰腺組織及胰島功能得到修復(fù)和改善[24]。當(dāng)歸多糖有效地發(fā)揮了降血糖和降血脂的作用，其潛在作用與胰島素抵抗的改善有關(guān)，通過降低血糖血脂，減少血管壁脂質(zhì)和糖類物質(zhì)的黏附，從而達(dá)到治療AS 的作用[25]。

2 抗AS 的相關(guān)研究進(jìn)展

AS 的結(jié)果是內(nèi)膜的炎癥-纖維增生性反應(yīng)，由動(dòng)脈內(nèi)膜損傷所致。動(dòng)脈內(nèi)膜損傷修復(fù)是一個(gè)動(dòng)態(tài)、連續(xù)的復(fù)雜過程，炎癥反應(yīng)呈持續(xù)存在狀態(tài)。很多信號(hào)通路和細(xì)胞因子參與其中，影響炎癥反應(yīng)的程度和動(dòng)脈內(nèi)膜修復(fù)的進(jìn)程。PGE2 是機(jī)體重要的炎癥介質(zhì)，研究表明PGE2 能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞趨化性，促進(jìn)巨噬細(xì)胞遷移，刺激炎癥性細(xì)胞因子產(chǎn)生。補(bǔ)體系統(tǒng)也在AS 的病變過程中發(fā)揮著重要的作用，動(dòng)脈斑塊的形成與補(bǔ)體系統(tǒng)的激活相互促進(jìn)[26]。COX 是一種膜結(jié)合蛋白，其中“炎性反應(yīng)基因”COX-2，受脂多糖、白介素等刺激后，促進(jìn)PGS等炎癥介質(zhì)大量釋放，在炎癥中起重要作用[27]。高血糖、高血壓是AS 的重要危險(xiǎn)因素，糖尿病患者長(zhǎng)期高血糖刺激，生成糖基化終末產(chǎn)物（AGE），引起NO 依賴性血管內(nèi)皮舒張功能障礙，還可加快脂蛋白和蛋白質(zhì)在血管基底膜的沉積，加快動(dòng)脈的粥樣硬化[28]。研究發(fā)現(xiàn)[29]高血壓患者的一個(gè)明顯特點(diǎn)是HCY 程度升高，50%高血壓患者中可檢出頸動(dòng)脈斑塊，可見高血壓病與AS 有緊密的干系。

3 當(dāng)歸活性成分的藥理作用與抗AS 關(guān)系探討

3.1 炎癥與免疫調(diào)節(jié)功能與抗AS 的關(guān)系

慢性炎癥反應(yīng)對(duì)AS 具有重要的影響，是AS 的重要因素，通過上述對(duì)當(dāng)歸及其活性物質(zhì)的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸已被證實(shí)能夠調(diào)節(jié)前列腺素E2 及補(bǔ)體旁路溶血活性，從而達(dá)到抗炎的目的。自由基可使EC 發(fā)生脂質(zhì)過氧化損傷，還可使促進(jìn)AS 的關(guān)鍵因素SMC 增殖，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸中的主要活性成分阿魏酸可清除自由基，保護(hù)血管內(nèi)皮；當(dāng)歸提取液還可通過增強(qiáng)SOD活性，克制SMC 增殖。

3.2 血管內(nèi)皮保護(hù)功能與抗AS 的關(guān)系

血管內(nèi)皮功能受血脂、血壓、血糖等因素的影響。血液中血脂增高，可致管壁及周圍組織硬化，當(dāng)歸揮發(fā)油可降低血脂水平及上調(diào)動(dòng)脈硬化抑制因子（α2-HS-糖蛋白、Toll 樣受體3 、Tribbles 同源蛋白1 蛋白）從而降低AS 指數(shù)。高血壓使動(dòng)脈內(nèi)膜受到損傷后，出現(xiàn)AS，當(dāng)歸揮發(fā)油可降低血壓，保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)膜[30]。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖能使血糖下降，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。當(dāng)歸揮發(fā)油、阿魏酸還能降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物家兔HCY 水平。凝血酶時(shí)間及血小板反映了血液流變性，血液流變性差，易形成血栓，對(duì)心腦系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，而當(dāng)歸多糖與硫酸酯可以將凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)；當(dāng)歸、阿魏酸及當(dāng)歸提取物中的5-羥基呋喃甲醛對(duì)血小板堆積具備抑制作用。當(dāng)歸及其活性物質(zhì)通過以上途徑，改善血液流變性，保護(hù)血管內(nèi)皮，達(dá)到抗AS 的目的。當(dāng)歸、阿魏酸鈉不僅可升高內(nèi)皮細(xì)胞中AS 的抑制因子TGFβ1 表達(dá)，還可減少AS 有害物質(zhì)bFGF表達(dá)。

4 總結(jié)

當(dāng)歸作為方劑中常用的中藥，被廣泛使用，具有改善血液流變性、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗炎、抗氧化等作用，從而達(dá)到抗AS 的作用，應(yīng)用前景廣闊。目前對(duì)于當(dāng)歸及其活性成分的抗AS 的研究多以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究為主，臨床研究較少， 且多為小樣本研究，希望有更多大樣本、多中心的研究，為當(dāng)歸的開發(fā)利用貢獻(xiàn)研究。