沙庫巴曲纈沙坦臨床應(yīng)用前景

劉聰，梁燕敏，常嘉林

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬滄州市人民醫(yī)院心內(nèi)科，河北 滄州）

0 引言

心力衰竭（以下簡稱心衰）是由于各種原因使心臟結(jié)構(gòu)和（/ 或）功能異常而導(dǎo)致的心室收縮和（/ 或）舒張能力受損，是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或者終末期階段，主要癥狀為呼吸困難、疲乏和液體潴留等。按照左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF) 分為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heart faihtre with reduced ejection fraction，HFrEF)，射 血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF) 和射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF)。根據(jù)心衰發(fā)生的時(shí)間、速度，分為慢性心衰和急性心衰。2003 年的調(diào)查顯示，我國35-74 歲人群中心衰的患病率為0.9%，China-HF 研究顯示，住院心衰患者的病死率為4.1%。心衰的發(fā)生發(fā)展與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活密切相關(guān)，心力衰竭時(shí)心排血量降低，腎血流量也會隨之減低，隨即腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone System,RAAS )和交感神經(jīng)系統(tǒng)(Sympathetic Nervous System,SNS) 被激活，這種過度的增強(qiáng)會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)活性增加，使心肌肥厚、間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)損害[1]。

臨床上多采用金三角方案，即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors,ACEI)/ 血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensin Receptor Blockers,ARB)+β 受體阻滯劑+利尿劑治療心衰，可暫時(shí)緩解患者的癥狀，但長期預(yù)后不佳，心衰的5 年生存率約為50%[2]。此方案治療心衰對神經(jīng)激素的干預(yù)，主要集中在抑制RAAS 和SNS，研究發(fā)現(xiàn)利鈉肽系統(tǒng)(Natriuretic peptide system,NPS)是心衰時(shí)一個(gè)潛在的反調(diào)節(jié)系統(tǒng)，心衰時(shí)心室肌細(xì)胞分泌的利鈉肽可以利鈉利水、擴(kuò)張血管、提高機(jī)體環(huán)磷酸鳥苷水平、抑制RAAS、抑制心室重構(gòu)，是心衰時(shí)的一種自我保護(hù)機(jī)制，但心衰發(fā)生時(shí)其分泌量遠(yuǎn)不能滿足機(jī)體所需，故不能充分糾正心衰。保護(hù)NPS 通過抑制內(nèi)源性利鈉肽的分解或者補(bǔ)充外源性利鈉肽，改善心衰發(fā)作時(shí)的癥狀和遠(yuǎn)期預(yù)后。保護(hù)NPS 的發(fā)現(xiàn)，拓寬了治療心衰的思路[3]。

1 沙庫巴曲纈沙坦治療心衰的作用機(jī)制

沙庫巴曲可在肝酶的作用下分解為腦啡呔酶抑制劑。腦啡呔酶是一種內(nèi)切酶，可水解多種內(nèi)源性血管活性肽，如利鈉肽、血管緊張素、緩激肽等多種肽類，其中包括利鈉肽、緩激肽等擴(kuò)張血管的物質(zhì)，也包括血管緊張素等縮血管物質(zhì)。腦啡呔酶是利鈉肽降解的關(guān)鍵酶，腦啡呔酶受抑制后，利鈉肽降解相應(yīng)減少，但同時(shí)體內(nèi)血管緊張素等縮血管物質(zhì)水平的也會升高，由于擴(kuò)血管和縮血管作用的相互抵消，單純應(yīng)用腦啡呔酶抑制劑治療心衰效果可能欠佳[4]。

后續(xù)研究將腦啡呔酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑聯(lián)合制成的沙庫巴曲纈沙坦，沙庫巴曲起保護(hù)NPS 的作用，纈沙坦為血管緊張素Ⅱ-1 受體阻滯劑，可抑制血管緊張素發(fā)揮作用，二者協(xié)同，彌補(bǔ)了單純的沙庫巴曲擴(kuò)血管和縮血管作用抵消的弊端。沙庫巴曲纈沙坦通過抑制RAAS 和保護(hù)NPS的雙重作用改善神經(jīng)激素平衡，發(fā)揮利鈉利水、擴(kuò)張血管、提高機(jī)體環(huán)磷酸鳥苷水平、降低心臟前后負(fù)荷、抑制心肌肥厚及心室重構(gòu)等作用治療心衰[5,6]。

2 沙庫巴曲纈沙坦臨床應(yīng)用前景

2.1 沙庫巴曲纈沙坦與心力衰竭

2.1.1 HFrEF

PARADIGM-HF[7,8]研究是沙庫巴曲纈沙坦治療心衰的重要突破。研究比較了沙庫巴曲纈沙坦和依那普利治療HfrEF患者的療效，結(jié)果沙庫巴曲纈沙坦能使心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%，心力衰竭再住院風(fēng)險(xiǎn)降低21%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%，堪薩斯心肌病問卷評分下降更顯著；并且沙庫巴曲纈沙坦組不良反應(yīng)如咳嗽、高鉀血癥或腎功能異常的發(fā)生率，低于依那普利組，有良好的安全性和耐受性。在此項(xiàng)研究中包括中國的353 例患者，中國亞組的分析結(jié)果顯示在藥物的治療效果和安全性等方面與整體人群結(jié)果相似。此項(xiàng)研究結(jié)果奠定了沙庫巴曲纈沙坦在心衰藥物治療的地位，在《2018 年中國心力衰竭診斷和治療指南》中推薦對于NYHA 心功能Ⅱ一Ⅲ級、有癥狀的HFrEF 患者，如可以耐受ACEI/ARB，推薦以沙庫巴曲纈沙坦替代ACEI/ARB，以進(jìn)一步減少心衰的發(fā)病率及死亡率[1]。

另外兩項(xiàng)公布于歐洲心臟病學(xué)會大會的PROVE-HF[9]和EVALUATE-HF[10]研究證實(shí)沙庫巴曲纈沙坦可以有效改善HfrEF 患者的心室重構(gòu)，同時(shí)大幅度降低了心肌損傷標(biāo)志物NT-proBNP、可溶性ST2 和高敏肌鈣蛋白水平，升高尿環(huán)磷酸鳥苷/肌酐比值[11]，但沙庫巴曲纈沙坦和依那普利均不能顯著改善主動脈僵硬的情況。2019 年歐洲專家共識指出：對于盡管使用了ACEI、β 受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素拮抗劑進(jìn)行了最佳治療但仍有癥狀的新發(fā)心衰或慢性失代償性心衰患者，可以考慮起始使用沙庫巴曲纈沙坦，可降低短期內(nèi)發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，并簡化將ACEI/ARB 載更換為沙庫巴曲纈沙坦的治療程序[12]。

2.1.2 HFpEF

PARAMOUNT[13]實(shí)驗(yàn)研究沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦治療HFpEF 患者NT-proBNP 水平的變化，結(jié)果沙庫巴曲纈沙坦組早在第4 周時(shí)就出現(xiàn)NT-proBNP 水平明顯下降，在12 周時(shí)比纈沙坦組能更大程度上降低了NT-proBNP 水平，繼續(xù)治療到36 周時(shí)，兩組的NT-proBNP 水平都有進(jìn)一步下降，但兩組之間的差異并不顯著；36 周時(shí)沙庫巴曲纈沙坦組患者的心臟彩超心室重構(gòu)指標(biāo)，如左房體積、左房內(nèi)徑等較纈沙坦組顯著縮小，NYHA 分級顯著改善；并且此研究亞組分析顯示在糖尿病患者中，使用沙庫巴曲纈沙坦較使用纈沙坦NT-proBNP 水平下降顯著。沙庫巴曲纈沙坦對HfpEF 的長期效果可能需要更長期的隨訪證實(shí)。

2.1.3 沙庫巴曲纈沙坦治療急性失代償心衰(Acute Decompensated Heart Failure，ADHF)

PIONEER-HF[14]研究評估了在血流動力學(xué)穩(wěn)定后開始沙庫巴曲纈沙坦與依那普利治療的安全性和有效性，安全性指標(biāo)為腎功能惡化（血肌酐濃度增加≥0.5mg/mL[≥44umol/L]）、腎小球?yàn)V過率降低≥25%，高鉀血癥（血清鉀濃度≥5.5mmol/L）、癥狀性低血壓的發(fā)生率、血管性水腫等的發(fā)生情況；療效觀察指標(biāo)為患者NT-proBNP 水平隨時(shí)間的變化情況。結(jié)果兩組在不良反應(yīng)方面發(fā)生率無顯著差異；NTproBNP 是心衰發(fā)生時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、血流動力學(xué)應(yīng)激和后期心血管事件的的生物標(biāo)志物，沙庫巴曲纈沙坦較依那普利NT-proBNP 濃度下降顯著，并且此效應(yīng)早在第1 周就出現(xiàn)。TRANSITION[15]還研究了對于ADHF 患者啟動沙庫巴曲纈沙坦治療安全的收縮壓水平進(jìn)行了滴定實(shí)驗(yàn)，80%收縮壓≥100mmHg 的患者，6 周內(nèi)逐漸增加用藥劑量，可以耐受和獲益于沙庫巴曲纈沙坦的治療。以上結(jié)果證明對于能耐受沙庫巴曲纈沙坦治療的ADHF 患者，盡早啟用沙庫巴曲纈沙坦治療可有效降低心血管惡性事件的發(fā)生。沙庫巴曲纈沙坦可有效降低與心衰預(yù)后相關(guān)的NT-proBNP 水平，并且對血壓偏低患者逐漸增加藥量的給藥方式大部分患者可耐受，對于ADHF 患者盡早啟動沙庫巴曲纈沙坦治療是安全有效的。

2.1.4 沙庫巴曲纈沙坦治療心肌梗死后心力衰竭

2017 年Ishii M[16]的動物實(shí)驗(yàn)研究沙庫巴曲纈沙坦和依那普利對急性心肌梗死小鼠治療效果，結(jié)果表明沙庫巴曲纈沙坦對心肌梗死急性期RAAS 和NPS 均有調(diào)節(jié)作用，可能通過抑制炎性細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶等的活性，防止心肌梗死后心臟破裂，證實(shí)沙庫巴曲纈沙坦可改善心肌梗死后存活及左室功能障礙，心臟破裂風(fēng)險(xiǎn)降低。Kompa[17]對大鼠心肌梗死的研究結(jié)果表明與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相比，沙庫巴曲纈沙坦可更好地改善心肌梗死后心臟收縮功能，降低肺的充盈壓，并能有效降低心肌肥厚標(biāo)志物的水平。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明沙庫巴曲纈沙坦對急性心肌梗死后的心臟具有保護(hù)作用，PARADISE-HF 實(shí)驗(yàn)正在評估沙庫巴曲纈沙坦對急性心肌梗死后心力衰竭患者的臨床意義。

PARADISE-HF 是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、III 期實(shí)驗(yàn)，研究沙庫巴曲纈沙坦和雷米普利治療急性心肌梗死后心力衰竭，心血管死亡、心力衰竭住院治療或門診發(fā)生心力衰竭情況發(fā)生率的差異，目前此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)尚未公布結(jié)果[18]。

2.2 沙庫巴曲纈沙坦與心衰合并房顫

心衰時(shí)心肌受損和纖維化，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的異常肥大，是心律失常發(fā)生的生理學(xué)基礎(chǔ)[19]。目前認(rèn)為心衰時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活以及心臟電和結(jié)構(gòu)的重構(gòu)，易于心房內(nèi)折返和異位沖動的產(chǎn)生，促進(jìn)房顫的發(fā)生。同時(shí)房顫時(shí)心房有效收縮喪失，射血分?jǐn)?shù)降低，加重了心衰的惡化[20]。

房顫患者電重構(gòu)主要與鈣離子濃度升高，心房有效不應(yīng)期縮短，L 型鈣電流密度降低有關(guān)。活化T 細(xì)胞途徑中的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶可下調(diào)鈣離子通道蛋白水平，從而降低L 型鈣電流密度。Li 等[21]研究了沙庫巴曲纈沙坦對家兔和鼠房顫的影響，結(jié)果沙庫巴曲纈沙坦可能通過抑制T 細(xì)胞活化和鈣調(diào)磷酸酶的作用，逆轉(zhuǎn)了房顫模型中鈣離子的升高和L 型鈣電流密度降低，減輕了房顫模型的電和結(jié)構(gòu)重塑，使房顫的誘導(dǎo)率降低。對于心衰合并房顫患者，沙庫巴曲纈沙坦可通過改善心臟電和結(jié)構(gòu)的重塑，減輕房顫的發(fā)生，同時(shí)通過對神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)治療心衰，房顫和心衰同時(shí)得到治療可能使患者有更多獲益。

2.3 沙庫巴曲纈沙坦與心衰合并糖尿病

糖尿病患者的胰島素抵抗和高胰島素血癥可激活SNS 和RAAS，促進(jìn)氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙，導(dǎo)致心肌肥厚和纖維化以及冠脈微循環(huán)障礙，最終引起心力衰竭[22]。

后續(xù)關(guān)于PARADIGM-HF 實(shí)驗(yàn)的分析探討了沙庫巴曲纈沙坦和依那普利治療對HFrEF 合并2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白的影響。兩組患者治療前糖化血紅蛋白濃度無顯著差異，隨訪1 年沙庫巴曲纈沙坦組糖化血紅蛋白下降0.26%，依那普利組下降0.16%，隨訪3 年過程中，沙庫巴曲纈沙坦組糖化血紅蛋白濃度持續(xù)低于依那普利組；同時(shí)接受沙庫巴曲纈沙坦治療中7%患者胰島素使用率降低29%[23]。沙庫巴曲纈沙坦可能通過對內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，有效改善糖尿病患者的胰島素抵抗，對心衰合并糖尿病患者有積極影響。

2.4 沙庫巴曲纈沙坦與心衰合并慢性腎臟病

心衰合并慢性腎臟病的比例高達(dá)29.6%[24]，慢性心力衰竭時(shí)，由于RAAS 的長期過度激活，容易出現(xiàn)腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致腎功能損傷[25]。一方面沙庫巴曲纈沙坦通過抑制RAAS 改善腎小球的功能，另一方面沙庫巴曲纈沙坦能夠使環(huán)磷酸鳥苷生成增多，舒張血管，使腎小球動脈擴(kuò)張，可增加腎小球?yàn)V過率，改善腎功能。

英國的HARP-III[26]實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)研究沙庫巴曲纈沙坦和厄貝沙坦對中重度慢性腎臟病患者腎功能和心臟生物標(biāo)志物影響的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，選取了414 名腎小球?yàn)V過率在20～60mL/min/1.73m2慢性腎臟病患者，隨機(jī)分到兩個(gè)治療組。結(jié)果12 個(gè)月時(shí)沙庫巴曲纈沙坦治療與厄貝沙坦治療對腎功能和蛋白尿的影響相似，但沙庫巴曲纈沙坦組的肌鈣蛋白I和NT-proBNP 降低16%和18%，表明沙庫巴曲纈沙坦對慢性腎臟病患者的血壓和心臟生物標(biāo)志物有額外的降低作用。PARADIGM-HF 實(shí)驗(yàn)[27]回顧性研究評價(jià)了沙庫巴曲纈沙坦對HFrEF 患者腎功能影響，發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦治療后腎小球?yàn)V過率下降的更慢。金子安等[28]的研究沙庫巴曲纈沙坦治療HFrRF 合并腎功能不全（腎小球?yàn)V過率為15～59mL/min/1.73m2）患者臨床療效，結(jié)果沙庫巴曲纈沙坦可有效減少心衰病程進(jìn)展中炎性因子IL-1、IL-6 以及NT-proBNP 的水平，改善腎小球?yàn)V過率，并且研究過程中未見明顯不良反應(yīng)，安全性較高。

3 總結(jié)和展望

綜合以上研究結(jié)果，沙庫巴曲纈沙坦可以防止動物心肌梗死后心臟的破裂，提高心肌梗死后生存率，可能對于急性心肌梗死后室壁矛盾運(yùn)動及室壁瘤形成的患者有臨床獲益；同時(shí)動物實(shí)驗(yàn)研究表明沙庫巴曲纈沙坦可改善心臟的電和結(jié)構(gòu)的重構(gòu)，可能成為治療心律失常的潛在選擇；對2 型糖尿病合并心衰的患者，沙庫巴曲纈沙坦通過抑制RAAS，有效改善胰島素抵抗，有利于維持穩(wěn)定的血糖改善心功能；對心衰合并慢性腎臟病患者，沙庫巴曲纈沙坦可延緩腎衰竭的進(jìn)展。但目前沙庫巴曲纈沙坦臨床應(yīng)用時(shí)間較短，缺乏大型臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果和證據(jù)，對于心衰的療效有待進(jìn)一步研究和探討，后續(xù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能會證明沙庫巴曲纈沙坦存在更多的適應(yīng)證。