TACE 聯(lián)合載藥微球治療不可切除肝癌療效與安全性比較

龔亮，涂兵

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 肝膽外科,重慶)

0 引言

原發(fā)性肝癌是世界上第六大常見惡性腫瘤，癌癥相關(guān)致死率中排名第三[1]。隨著科技發(fā)展，肝癌治療方式也逐漸多元化，其中肝移植、肝切除術(shù)是重要的、主要的、療效廣為認(rèn)可的肝癌治療方式，除此之外還包括經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）、物理消融（微波、射頻、冷凍、HIFI[2]、激光等）、無水酒精輸注、靶向藥物治療、生物治療、中醫(yī)中藥等治療。就肝癌患者而言，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是影響患者生存率的主要因素，即使是采用有效的肝切除術(shù)，術(shù)后5 年肝癌復(fù)發(fā)率仍能達(dá)到70%以上。且中國肝癌病情嚴(yán)峻，世界每年新發(fā)肝癌患者25 萬左右，其中中國占約有45%，大多數(shù)肝癌患者發(fā)現(xiàn)病癥時(shí)，已屬于中晚期癌癥，能夠進(jìn)行肝移植、肝切除等有效治療方式的肝癌患者僅占30%-40%[3]。對于不能手術(shù)切除的肝癌患者，TACE 是被推薦為一線治療方案[4]。目前TACE按照介入術(shù)中所用的栓塞材料不同分為應(yīng)用碘化油的傳統(tǒng)介入（c-TACE）和應(yīng)用微粒的微球介入，而載藥微球（DEBTACE）就是后者中的一種。載藥微球是一種負(fù)載有化療藥物的新型栓塞材料，具有攜帶化療藥物量大、化療藥物體內(nèi)持續(xù)性釋放可控、可顯著提高局部腫瘤藥物濃度、可明顯降低全身化療藥物濃度、延長藥物作用時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)。自載藥微球商用起，針對c-TACE 與DEB-TACE 療效和安全的對比且尚未得出公認(rèn)結(jié)論。遂查略最近相關(guān)文獻(xiàn)，闡述最新觀點(diǎn)，并就導(dǎo)致結(jié)果差異性其原因分析歸納，以期為臨床提供指導(dǎo)。

1 療效比較

1.1 療效是藥物從商用到推廣的基石，自載藥微球商用后，Lammer J[5]做了第一個國際性的、多中心的、針對帶藥微球（DL Bead）和傳統(tǒng)介入的療效性和安全性的前瞻性隨機(jī)對照性研究.該研究遍布了5 個國家、涉及19 個醫(yī)療中心212名BCLC(A/B)不適合手術(shù)切除或射頻消融的肝癌患者，雖然最終未能從統(tǒng)計(jì)學(xué)上證明帶藥微球療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)介入，但是在腫瘤的完全緩解、客觀反映率和疾病控制率方面，帶藥微球確實(shí)有比傳統(tǒng)介入優(yōu)越的傾向。繼Lammer J 之后，針對同一主題的研究猶如雨后春筍。Liu YS[6]的回顧性研究結(jié)果也顯示帶藥微球治療后CR 更高，PD 比例更少，且DEB-TACE 組1 年、2 年的生存率明顯高于C-TACE 組，且明確表示載藥微球治療的肝癌患者的耐受性明顯好于傳統(tǒng)介入。為觀察患者的長期獲益，Liu YS 等學(xué)者將隨訪時(shí)間延長為5 年,再次隨訪這些患者時(shí)，發(fā)現(xiàn)A 組和C 組病患都有不同程度的死亡，但A 組（76.1%）死亡率明顯高于C 組（66.7%），在患者的中位疾病進(jìn)展時(shí)間方面，A 組（11 個月）明顯早于C 組（16 個月）[7]。

1.2 地域不同，肝癌的病情也呈現(xiàn)出差異性

亞、歐洲之間即是如此，亞洲以發(fā)展中國家為主，肝癌大多由乙肝引起，而歐美主要以發(fā)達(dá)國家為主，因飲食習(xí)慣等方面的不同，肝癌病因主要以丙型病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝引起。Myeong Jun Song[8]等學(xué)者專門針對亞洲肝癌人群做過一項(xiàng)帶藥微球與傳統(tǒng)介入療效與安全的臨床病例對照試驗(yàn)，重點(diǎn)關(guān)注患者1 個月后的腫瘤反應(yīng)率和不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果表示1 個月后客觀反應(yīng)率:帶藥微球組 vs 傳統(tǒng)介入組為85% vs 30%，且對于腫塊大于5cm 和腫瘤多發(fā)性的肝癌患者，療效優(yōu)勢更加明顯。另外，1 項(xiàng)包含16 個隊(duì)列研究(4 個rct,3 個前瞻性隊(duì)列，9 個回顧性隊(duì)列，總共1832 名患者)的meta分析研究也指出：帶藥微球組1 年、2 年和3 年總生存率和1

年和2 年的無復(fù)發(fā)生存率明顯高于傳統(tǒng)介入組。而在其專門針對亞洲人群所做的亞分析中，上述結(jié)論也同樣成立[9]。而另一項(xiàng)包含30 項(xiàng)研究(5 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)和25 項(xiàng)觀察研究，共2920 例患者）的meta 分析也明確指出：與C-TACE 患者相比，DEB-TACE 患者的完全緩解率、疾病控制率和3 年生存率也確實(shí)更高[1]。

1.3 但是Rodolfo Sacco[10]等學(xué)者曾做的前瞻性隨機(jī)對照研究卻呈現(xiàn)出不一樣的觀點(diǎn)，該研究招募了2006 年1 月到2009 年3 月的67 名患者，按照介入手術(shù)材料的不同，分為c-TACE 組（34 例）和DEB-TACE 組（33 例），所有患者的手術(shù)在技術(shù)層面上都是成功的。所有患者單次介入術(shù)后1月，隨訪患者的完全緩解率和部分緩解率等指標(biāo)，隨訪結(jié)果如下所示：c-TACE 的完全緩解率和部分緩解率分別為70.6%(34 例中的24 例) 和29.4%(34 例中的10 例)，DEBTACE 組的完全緩解率和部分緩解率分別為51.5%(33 例中的17 例)和48.5%(33 例中的16 例)，雖然表面上看上去兩組研究的結(jié)果差距懸殊，但是最終統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證實(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為評價(jià)其中長期受益情況，對這些患者進(jìn)一步隨訪，發(fā)現(xiàn)在疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存率方面也未見明顯差異。Han T[1]等作者針對該主題的meta 分析中也表示：兩組患者的1 年、2 年生存率、完全緩解率、疾病控制率、完全緩解率、客觀緩解率、進(jìn)展性疾病率、復(fù)發(fā)率方面無顯著差異。多篇[11]、[12]meta 分析也呈現(xiàn)相似的觀點(diǎn)。

2 安全性比較

2.1 對于藥物的臨床使用，安全性是必須考慮的因素

臺灣的國立成功大學(xué)的Liu YS[6]等學(xué)者曾做過一項(xiàng)對比c-TACE 和DEB-TACE 療效和安全性的回顧性研究，該研究招募了158 名喪失手術(shù)切除機(jī)會的肝癌患者，擬行TACE 治療，并按照TACE 手術(shù)材料的不同將患者分為A 組(阿霉素+明膠海綿)、B 組（碘油與阿霉素懸濁液+空白微球）、C 組（負(fù)載有阿霉素的DC Beads 帶藥微球）三組。關(guān)注患者術(shù)后的腫瘤反應(yīng)率和副反應(yīng)出現(xiàn)的情況。經(jīng)過15 個月的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：術(shù)后48 小時(shí)，A 組的AST、ALT 和總膽紅素水平明顯高于B 組和C 組；C 組未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（危及患者生命、延長住院時(shí)間、很可能留下后遺癥等），輕度不良反應(yīng)在A、B 組與C 組的出現(xiàn)概率，分別為54.7%、34.1%、5.7%， A 組患者出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛的例數(shù)明顯多于C 組(發(fā)熱：35.9% vs1.9%；腹痛：31.3% vs 3.8%)。另外，Rodolfo Sacco[10]、Lammer J[5]、Hannah van Malenstei[13]所做的的前瞻性對照研究中的也發(fā)現(xiàn)帶藥微球組術(shù)后膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶升高明顯低于傳統(tǒng)介入組,三位作者前兩位是用DC sphere，第三位作者使用的是HepaSphere。Hannah van Malenstei 在其研究中還指出：使用載藥微球的肝癌患者，術(shù)后甲胎蛋白下降幅度更加明顯，且下降的患者比例也更高[13]。Lammer J 還指出載藥微球組的術(shù)后6 個月的脫發(fā)比例明顯低于傳統(tǒng)介入組[5]?？梢娸d藥微球介導(dǎo)的DEBTACEA 安全性明顯優(yōu)于碘油介導(dǎo)的C-TACE。

2.2 但是，Duan F[14]等學(xué)者最近發(fā)表于《Radiology》雜志上一篇關(guān)于研究三種介入材料（LC Beads, HepaSphere,和碘油）介導(dǎo)的TACE 手術(shù)術(shù)后短期療效和副作用的文章中卻呈現(xiàn)出不一樣的觀點(diǎn)，該文章指出三種栓塞材料在療效和安全性上相差無幾。值得一提的是，在介入術(shù)后出現(xiàn)栓塞綜合癥方面，相比LC Beads、HepaSphere 兩種載藥微球介導(dǎo)的TACE 而言，碘油介導(dǎo)的傳統(tǒng)介入似乎副作用更小，表現(xiàn)在Child-Pugh 評分的升高更低；堿性磷酸酶的升高更低，表明對膽道的毒性更小。這與PRECISION V 試驗(yàn)[5]中報(bào)道的，在高風(fēng)險(xiǎn)患者（滿足child B 級肝功、ECOG 評分1 分、雙葉病灶或復(fù)發(fā)病灶中的一個條件以上者）中，使用藥物洗脫微球，全身藥物相關(guān)性毒性更小，腫瘤反應(yīng)率更高這一觀點(diǎn)大相庭徑?？傮w而言，就現(xiàn)有可查文獻(xiàn)中，認(rèn)可載藥微球在副反應(yīng)方面優(yōu)于傳統(tǒng)介入的還是占有大多數(shù)。

3 由此可見，目前針對DEB-TACE 療效與安全性的研究分歧仍然較大，并未得出公認(rèn)的結(jié)論，結(jié)合所參略文獻(xiàn)，集合個人思考，總結(jié)為以下三方面的原因

3.1 各個研究術(shù)前各研究納入基線不統(tǒng)一

術(shù)前患者基本情況有較大異質(zhì)性，如性別比例（同為前瞻性研究： Sacco R 研究[10]中男性占比67%， van Malenstein H研究中[13]男性比例達(dá)到80%以上）、年齡大?。ㄍ瑸榍罢靶匝芯浚篠acco R 研究[10]中平均年齡70 歲，而van Malenstein H研究中[13]平均年齡只有62 歲）、肝腎功能、肝癌分期、術(shù)前肝功能儲備情況（同為前瞻性研究，術(shù)前child 分級中： Lammer J 研究[5]中 B 級患者占16%，而van Malenstein H 研究中[13]B級患者只占有6%)、腫瘤大小、腫瘤血供情況等； 導(dǎo)致患者發(fā)生肝癌的病因不一樣（我國肝癌患者主要誘因是乙肝病毒感染，而西方國家以酒精性肝炎為主），不同病因?qū)е碌母伟ACE 的反應(yīng)程度可能不一樣，可能導(dǎo)致結(jié)果差異性。

3.2 不同研究術(shù)中有差異

在不同研究術(shù)中所使用所載化療藥物種類（大多數(shù)研究中使用的化療藥物為阿霉素[5,6,10]，但是也有使用其他化療藥物的，比如鉑類[8]）、化療藥物劑量（大多數(shù)DEB-TACE 介入術(shù)中載藥阿霉素50mg 左右[6,10]，但也有研究術(shù)中DEB-TACE組阿霉素應(yīng)用高達(dá)150mg[5]）和介入手術(shù)治療頻率以及各項(xiàng)可變因素之間的最佳組合上仍存在分歧[15]，體外實(shí)驗(yàn)表明微球的類型和大小對阿霉等化療藥物的裝載和釋放有重要的影響[16],而化療藥物體內(nèi)作用時(shí)間、作用濃度與抗腫瘤效應(yīng)有直接關(guān)系，各研究間缺少橫向比較。研究表明使用小顆粒帶藥微球（100-300um）組和使用大顆粒（300-500um、500-700um）組相比，其緩解率顯著高于大顆粒組，并且其副作用的出現(xiàn)了概率更低[17]。如果術(shù)者處于該術(shù)式學(xué)習(xí)曲線的不同階段，也同樣有可能造成人為的誤差，導(dǎo)致手術(shù)后結(jié)果具有差異性。

3.3 不同研究中術(shù)后隨訪有差異

一方面，傳統(tǒng)介入術(shù)中使用的碘油混合劑是一種高密度的物質(zhì)，在術(shù)后CT 影像片子上和進(jìn)展腫瘤的動脈增強(qiáng)期可相互重疊，影響對已經(jīng)出現(xiàn)進(jìn)展的惡性腫瘤的識別，這可能會導(dǎo)致傳統(tǒng)介入手術(shù)組的客觀反映率高于實(shí)際情況[18]。另一方面，在介入術(shù)后影像隨訪時(shí)間上，各個研究參差不齊，術(shù)后復(fù)查腹部增強(qiáng)CT 時(shí)間主要有以下幾個時(shí)間點(diǎn)：1 個月[8,19]3 個月[14]、6 個月[5,19]、10 個月[6]等，術(shù)后復(fù)查腹部影像學(xué)的時(shí)間間隔越長，病情出現(xiàn)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)就更高，由此導(dǎo)致不能橫向?qū)Ρ龋苯訉?dǎo)致結(jié)果差異。

4 總結(jié)與展望

對于DEB-TACE 與C-TACE 在療效等方面的比較，依據(jù)目前的證據(jù)，仍未得出公認(rèn)結(jié)論。但由于載藥微球在藥代動力學(xué)特性方面更具有優(yōu)勢，且出現(xiàn)化療藥物相關(guān)性副作用的比例較低，與c-TACE 相比，患者對DEB-TACE 表現(xiàn)出更好的依從性。綜合考慮，當(dāng)在介入手術(shù)術(shù)前對于介入材料的選擇時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者的一般身體狀況、腫瘤負(fù)荷等情況綜合評估。對于那些在評估中預(yù)計(jì)術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥概率較高或一般身體條件較差的患者，DEB-TACE 可能是更好的選擇[5,20]；或者，如果經(jīng)濟(jì)允許，DEB-TACE 未曾不是一個更好的選擇[21]?？傊?，關(guān)于兩種介入的療效和安全等方便的對比，仍需要樣本量更大的、多中心的、隨機(jī)的前瞻性對照研究進(jìn)一步探討。另外，載藥微球?yàn)榛熕幬锏木植拷o藥提供了可能，降低了全身血液循環(huán)的化療用藥的濃度，開創(chuàng)了新的肝癌治療方式，降低了化療藥物所帶來的副作用風(fēng)險(xiǎn)。那么，未來科技能否在載藥微球所攜帶的藥物上大做文章，比如：把載藥微球所攜帶的化療藥物更改為小分子多酪氨酸激酶抑制劑等靶向藥物或者化療藥物與靶向藥物的合劑[22]？科技的發(fā)展必將為肝癌患者提供更美好的明天。