植物狀態(tài)的臨床治療進展

李建衡，胡彤宇

(1.白求恩國際和平醫(yī)院神經外科，河北 石家莊；2.河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院腫瘤科，河北 石家莊)

0 引言

急診心肺復蘇和重癥監(jiān)護技術的發(fā)展，使得越來越多的重型顱腦損傷和缺血缺氧性腦病患者得以存活[1]，生存者的功能恢復成為重癥醫(yī)學關注的焦點[2]。部分患者遺留不同程度的意識障礙，嚴重者甚至長期植物狀態(tài)生存，給社會和家庭帶來沉重的負擔，引發(fā)一系列醫(yī)學和社會問題，為此，植物狀態(tài)的治療和促醒已經成為國內外熱點研究課題。本文檢索國內外的研究文獻，總結目前植物狀態(tài)的治療進展，明確未來科研發(fā)展方向，旨在進一步提升臨床治療效果，現將結果綜述如下。

1 定義

意識障礙是指各類腦損傷后出現的持續(xù)意識喪失的狀態(tài)，包括植物狀態(tài)(vegetative state，VS)和微意識狀態(tài)(minimally conscious state，MCS)兩個層次[3]。VS 的臨床診斷標準尚未統(tǒng)一，以1994 年美國持續(xù)性植物狀態(tài)專項研究多學科聯合會(Multi-Society Task Force of PVS)發(fā)布的標準最為常用[4]，該標準診斷依據為：(1)患者對自身和周圍環(huán)境失去認知，不能與他人互相交流溝通；(2)對視聽、觸覺或有害怕刺激無持續(xù)性、重復性、上報性或隨意性的行為反應；(3)不能理解表達語言；(4)存在有睡眠-覺醒周期；(5)在醫(yī)療與護理下，完全保存有下丘腦與腦干的自主功能；(6)大小便失禁；(7)不同程度的保留顱神經反射及脊髓反射，如瞳孔反射、眼-頭反射，前庭-眼及作嘔反射等。我國主要采用中華醫(yī)學會制定的診斷標準，該標準制定于1996 年，并于2001 年進行了修訂，最終定義VS 為：對自身和外界的認知功能完全喪失，能睜眼，有睡眠-醒覺周期，丘腦下部及腦干功能基本保存。確診需符合下列條件：(1)認知功能喪失，無意識活動，不能執(zhí)行命令；(2)能自動睜眼或在刺激下睜眼；(3)有睡眠-醒覺周期；(4)可有無意識的眼球跟蹤運動；(5)不能理解或表達語言；(6)保持自主呼吸和血壓；(7)后腦下部及腦干功能基本保持。植物狀態(tài)持續(xù)1 個月以上者才能定為持續(xù)性植物狀態(tài)(Persistent vegetative state，PVS)[5]。VS 和MCS 常常處于慢性意識障礙進展過程中的不同階段，而MCS 意識障礙程度輕于VS，且預后優(yōu)于VS[6]。MCS 有意識活動，能執(zhí)行簡單命令，與VS 相區(qū)別。

2 治療

2.1 一般治療

營養(yǎng)支持治療首選鼻胃管腸內營養(yǎng)，胃腸道功能正常的患者選擇富含膳食纖維的整蛋白標準配方，喂養(yǎng)期間將床頭抬高＞30°，具有高誤吸風險的患者，選擇鼻腸管[7]。因胃管導致賁門括約機松弛，引起食物反流、誤吸，胃造瘺或空腸造瘺能減少食道黏膜的損傷降低吸入性肺炎的發(fā)生[8]，因此對腸內營養(yǎng)持續(xù)需超過4 周者，指南推薦進行經皮內鏡下胃造口或者經皮內鏡下空腸造口[9]。依據患者能量需求喂養(yǎng)，早期足量給予，補充電解質、維生素及微量元素[10]。監(jiān)測血紅蛋白、血清白蛋白、皮褶厚度、上臂肌圍、電解質等客觀數據，定期評價營養(yǎng)狀況，及時調整營養(yǎng)方案。部分患者保留咀嚼功能，對這些患者可加強吞咽功能訓練，輔以經口營養(yǎng)支持，方法更便捷，營養(yǎng)成分更充足，但因患者意識障礙及吞咽功能減退，喂養(yǎng)過程中防止出現窒息。

2.2 藥物治療

迄今為止，尚無資料可以證明哪一種藥物在促醒方面有特異性療效。針對顱腦損傷的病理改變，臨床上選擇以下幾類藥物：(1)改善腦血液循環(huán)：鈣離子拮抗劑尼莫地平，銀杏葉注射液、復方丹參注射液等有活血化瘀作用的中藥提取物；(2)改善腦細胞功能：奧拉西坦、胞二磷膽堿、單唾液酸四已糖神經節(jié)苷酯、腦蛋白水解物等；(3)抗氧化劑和自由基清除劑：依達拉奉、七葉皂苷等；(4)阿片受體拮抗劑：鹽酸納絡酮。鹽酸納絡酮能提高腦灌注壓，逆轉內源性嗎啡物質引起的繼發(fā)性腦損害；(5)補充神經遞質：腦彌漫性損傷后黑質紋狀體內神經元大量死亡，多巴胺缺乏，患者出現痙攣、運動障礙等嚴重的錐體外系癥狀，需要補充多巴胺，恢復乙酰膽堿和多巴胺等神經遞質平衡狀態(tài)。美多巴等左旋多巴類制劑在腦內脫羧形成多巴胺，發(fā)揮調節(jié)作用。

2.3 感官刺激

感官刺激包括聽覺、視覺、味覺、嗅覺等各種刺激，家人親情呼喚、撫摸，給患者播放音樂、廣播及電視節(jié)目。研究表明，音樂治療是意識障礙患者促醒治療的重要手段之一，音樂治療影響的腦區(qū)在于多個網絡中，包括聽覺、認知、情感等網絡[11]，對顱腦損傷昏迷患者意識的影響有確切療效[12]。謝成等觀察用民樂、搖滾音樂等不同的音樂綜合治療顱腦傷后PVS 患者，效果均優(yōu)于常規(guī)治療組[13]。

2.4 高壓氧治療

高壓氧是在高于1 個大氣壓的高壓氧艙內吸入高濃度氧，快速提升腦組織的氧含量及儲氧量[14]，提高血液運輸氧能力，改善缺氧，促進微循環(huán)功能改善[15]。黃瓊等研究表明[16]，高壓氧治療3d、5d、10d 時檢測發(fā)現，患者大腦中動脈收縮期峰值流速、平均血流速度增高，治療7d 檢測顯示，白介素-2、白介素-6、腫瘤壞死因子-α、超敏C 蛋白水平等血清炎性因子水平降低，P＜0.05，差異顯著。高壓氧是目前治療VS 的重要手段，無禁忌證應盡早實施[17]。我們體會，高壓氧治療時機的選擇尤為關鍵，在明確顱內無活動性出血、呼吸和循環(huán)系統(tǒng)功能正常時應盡早開始，療程要足夠長。

2.5 神經電刺激治療

(1) 經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)TMS 是一種非侵入性刺激技術，有單脈沖刺激、成對脈沖刺激、重復脈沖刺激、爆發(fā)模式脈沖刺激等方式，可引起神經活動的改變，腦血流、動作電位等一系列指標發(fā)生變化[18]。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)具有對大腦皮層興奮性的長效調控效應，已經作為一種治療手段用于意識障礙患者的神經康復研究中[19]。但是也有研究表明，在人類意識和認知活動中Gamma 活動至關重要，rTMS 可以顯著調控MCS 患者的Gamma 活動，不能明顯調控VS 患者的Gamma 活動，臨床反應存在顯著差異[20]。

(2) 脊髓刺激(spinal cord stimulation，SCS) SCS 是將電極植入脊柱椎管內，以脈沖電流刺激脊髓、神經來治療疾病的方法。袁邦清等在C2-4 椎管內硬膜下植入電極，術后3d 開始電刺激，每隔30min 刺激5min，發(fā)現治療后腦血流量增加，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義，而且神經電生理監(jiān)測顯示，腦血流改善幅度與腦干聽覺誘發(fā)電位的Cant 分級呈負相關，差異顯著[21]。SCS 在不損傷神經組織的前提下促進神經功能的康復[22]，是目前VS 促醒的可行方案之一。

(3)腦深部電刺激 (deep brain stimulation，DBS) DBS 是經立體定向手術，將刺激電極植入到腦深部核團部位，按預定參數進行刺激。DBS 最初用于帕金森、癲癇等疾病治療，大量研究顯示，DBS 可改善重型顱腦創(chuàng)傷昏迷患者的臨床癥狀，但是DBS 的作用靶點目前尚不明確，尋找到一個高效的刺激靶點至關重要，是當前研究的重點和難點[23]。

(4) 正中神經電刺激(median nerve electrical stimulation，MNES) MNES 屬于周圍神經電刺激，將電極置于前臂掌面腕橫紋上2cm 正中神經點部位，給予脈沖刺激。丁錦榮等對50 例昏迷患者進MNES 治療，觀察治療1 周和治療3 月時患者大腦中動脈收縮期血液速度、平均血流速度、搏動指數的改善情況，觀察組結果均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[24]。

(5)迷走神經電刺激(vagus nerve electrical stimulation，VNE)VNE 治療也是周圍神經電刺激的一種方式，將刺激器的電極置于患者頸部左側迷走神經體表處進行脈沖刺激。文獻顯示，VNE 具有抗炎、增加中樞神經的可塑性和降低顱內壓等效應，迷走神經是混合神經，分布廣泛，其作用機制不是單一因素能解釋的，各作用機制之間也存在重疊或交互影響[25]。

2.6 中醫(yī)治療

中醫(yī)治療包括中藥方劑和針刺治療。依據中醫(yī)辯證施治原理，采用不同方劑，扶正祛邪，催醒治療，臨床上取得了較好療效。針刺治療是患者的重要治療手段，對照研究顯示，醒腦開竅針法對植物狀態(tài)患者腦電圖有一定影響，并且腦電圖分級與療效評分呈負相關系，差異有統(tǒng)計學意義[26]。萬小雪等采用化痰通竅方聯合三維五感促醒法治療腦梗死植物狀態(tài)患者，能有效促進患者意識恢復，效果明顯[27]。劉磊等將中醫(yī)針灸學理論與現代促醒藥物相結合，采用針藥并用的方法，在常規(guī)藥物治療的基礎上給予合谷、水溝、內關、涌泉、太沖等穴位針刺治療，發(fā)現對顱腦損傷昏迷患者的促醒有確切作用[28]。

2.7 手術治療

病情穩(wěn)定的患者應在2 個月左右盡早行顱骨修補手術治療，顱骨修補可改善顱骨缺損處皮層血流動力學，改善腦脊液循環(huán)壓力的分布，有利于意識水平的恢復和功能康復[29]。董月青等研究發(fā)現[30]，大部分患者發(fā)生腦積水的時間出現在病后3 個月內，及時行腦脊液分流手術能取得良好的效果。腦脊液吸收障礙引起的交通性腦積水，發(fā)病隱襲，早期顱內壓增高，進一步導致腦血液循環(huán)障礙，造成腦組織的持續(xù)損害。后期出現腦室系統(tǒng)明顯擴大、皮質變薄、腦萎縮，再行手術多無實際意義。因此患者病情平穩(wěn)時，也要定期復查，及時確診并發(fā)癥，及早手術，有利于改善患者的臨床結局。

2.8 基因治療

基因治療、干細胞移植、組織工程等再生醫(yī)學仍處于研究階段，是醫(yī)學領域的熱點和關注的焦點。干細胞被稱為萬用細胞，具有多向分化潛能和組織修復功能[31]，在適宜的條件下神經干細胞可以被誘導、分化成終末神經細胞，修復損傷組織，重建神經環(huán)路。基因工程獲得的神經生長因子，可以調控神經的可塑性，促進神經功能恢復。

2.9 護理

患者的日常護理至關重要，需要兼顧環(huán)境護理、營養(yǎng)護理、生活護理、皮膚護理、口腔護理等方方面面，良好的護理是VS 促醒的基礎保證。胃管護理避免反流誤吸[32]，翻身、叩背、吸痰、室內清潔通風均有利于預防肺部感染。肺炎是神經重癥疾病常見的并發(fā)癥，患者抵抗力低，病情變化快，死亡率高，應積極防治[33]。

2.10 康復治療

早期康復治療的常用技術有康復評定、針灸/電針治療、低中頻脈沖電治療、氣壓式四肢血液循環(huán)促進治療、關節(jié)松動訓練以及推拿訓練、有氧訓練和運動療法、作業(yè)療法等多種方式方法[34]。肢體被動活動，可有效預防肌肉組織攣縮和關節(jié)強直。因此康復治療不僅著眼于昏迷患者的促醒，還期待獲得更大益處，為患者清醒后肢體功能恢復正常做基礎準備。被動訓練應堅持長期訓練，動作宜輕緩、適度，保持關節(jié)和軟組織最大活動范圍，必要時持續(xù)牽張訓練，或使用矯形器，休息狀態(tài)下注意肢體正確擺放，將關節(jié)置于功能位。

3 預后

意識障礙評定及預后預測的客觀評價方法包括神經電生理及影像學兩種。影像學包括功能核磁共振、正電子發(fā)射計算機斷層掃描技術等[34]。評定意識障礙、預后預測還有各種昏迷量表。修訂版昏迷恢復量表(coma recovery-revised，CRS-R)和格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)是臨床最常用的兩種診斷工具。GCS 常在急性期使用，CRS-R 在急性期和恢復使用更加普遍，能有效鑒別VS 和MCS，并能監(jiān)測意識恢復情況，CRS-R 具有便捷、靈敏、可靠的特點，對長期意識障礙患者的預后判斷研究有臨床意義[35]。

綜上所述，目前國際上對于VS 的治療，主要是以通過不同治療方法改善腦組織供血、供氧，刺激大腦皮層、激發(fā)神經傳導為基本原則[36]。各種治療措施的效果眾說紛紜，有待進一步研究判定。我們曾治療1 例車禍復合傷患者，19 歲女性，腦部彌漫性軸索損傷、左股骨干骨折，入院后左股骨干骨折行內固定手術，腦部損傷非手術治療，藥物、高壓氧、中藥、針灸、康復治療等多種手段相結合，患者最終于傷后370 天清醒?？偨Y經驗，該患者的清醒依賴于持之以恒的綜合治療，依賴于家屬的不離不棄和精心護理，依賴于積極預防肺部感染、泌尿系感染等致命性并發(fā)癥。我們體會，各種治療措施宜早，方法要得當，療程要足夠長。