中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與肝硬化的研究進(jìn)展

安俊麗，王學(xué)紅，蘆永福*

(1.青海大學(xué)，青海 西寧；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，青海 西寧)

0 引言

中性粒細(xì)胞/ 淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)是血常規(guī)檢查中中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，作為全身性炎癥指標(biāo)被越來越多的提出，并顯示出兩種不同免疫途徑之間的關(guān)系。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)反映了持續(xù)的炎癥，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)代表免疫調(diào)節(jié)途徑[1]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞是重要的白細(xì)胞亞群，在機(jī)體中分工合作相互協(xié)調(diào)，當(dāng)機(jī)體處于不同疾病中的不同時(shí)期，通過復(fù)雜的炎癥及免疫細(xì)胞因子相互作用，引起機(jī)體外周血液循環(huán)中的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)之間的不平衡。NLR 在協(xié)調(diào)炎癥微環(huán)境和幾種疾病狀態(tài)的反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。NLR 已被證明是感染性疾病[2]的預(yù)后因子。Templeton AJ 等運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析證明，在許多實(shí)體瘤中，高NLR 與不良總生存期(OS)相關(guān)[3]。Angkananard Teeranan 研究表明，高NLR 與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CAD)，急性冠狀動(dòng)脈綜合癥(ACS)，中風(fēng)和復(fù)合性心血管事件相關(guān)，NLR 可能是有用的心血管疾病(CVD)生物標(biāo)志物[4]。NLR 作為新的炎癥指標(biāo)在肝病領(lǐng)域里逐漸得到重視，并在各種類型肝硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中充當(dāng)了重要角色，本文就近期人們對(duì)NLR 與肝硬化的相關(guān)研究作一綜述。

1 NLR 與肝纖維化

肝纖維化的形成是進(jìn)展為肝硬化的重要環(huán)節(jié)。肝纖維化是由于各種因素造成的慢性肝損傷而產(chǎn)生的一種反應(yīng)，這些因素包括飲酒、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和膽汁淤積性肝病。所有這些因素對(duì)肝臟的共同作用是產(chǎn)生慢性炎癥，導(dǎo)致異常的損傷愈合反應(yīng)[5]，炎癥途徑在肝纖維化中起重要作用。肝損傷后，炎性介質(zhì)激活靜止?fàn)顟B(tài)下的肝星狀細(xì)胞，使其分化為肌成纖維細(xì)胞[6]。肌成纖維細(xì)胞分泌合成細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)大量蓄積在肝臟形成瘢痕組織，最終導(dǎo)致肝纖維化[7]。許多炎癥因子，如轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-beta)和血小板來源的生長因子，已被證明可以激活肝星狀細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的進(jìn)一步沉積，最終導(dǎo)致肝纖維化[8]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞(N/L)的比例是一種簡便易得的炎癥標(biāo)志物，在NLR 與肝纖維化方面已經(jīng)開展了多項(xiàng)研究。

Tawfik Khoury 等[9]通過肝臟穿刺活檢病理的SAF 評(píng)分評(píng)估NLR 與NAFLD 嚴(yán)重程度相關(guān)性，在多因素logistic 回歸分析中顯示，NLR 與NAFLD 患者的晚期纖維化程度和炎癥活動(dòng)獨(dú)立相關(guān)(OR：0.734,95% CI：0.631-0.854，P＜0.0001，曲線下面積：0.8622；OR：0.836,95% CI：0.74-0.95，P=0.006，曲線下面積：0.7845)。在單因素分析中，NLR 水平與纖維化程度和炎癥活性的增加呈正相關(guān)(P＜0.0001 和P=0.002)，而不同脂肪變性程度之間無顯著相關(guān)(P=0.8)。證明了NLR與NAFLD 患者的晚期炎癥和纖維化有顯著的獨(dú)立相關(guān)性。Agnieszka 等[10]探討NLR 與慢性乙型肝炎肝纖維化之間的關(guān)系，慢性乙型肝炎患者與健康對(duì)照組之間的NLR 值存在顯著差異；慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度與NLR 值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.34；P=0.035)。最總結(jié)論為慢性乙型肝炎患者的NLR 明顯高于健康志愿者。NLR 可作為該組患者肝纖維化的預(yù)測因子。Coskun 等[11]人回顧了144 例經(jīng)皮肝活檢診斷為CHC 的患者，采用Ishak 評(píng)分系統(tǒng)計(jì)算患者纖維化評(píng)分及組織學(xué)活性指數(shù)，結(jié)果顯示NLR 與纖維化嚴(yán)重程度或任何纖維化預(yù)測模型(API、APRI、FIB4、GUCI)沒有顯著關(guān)系。最后作者得出NLR 與組織學(xué)嚴(yán)重程度無關(guān)，也不是顯著纖維化的預(yù)測因子。Peng 等[12]人通過進(jìn)行系統(tǒng)綜述表明，非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者的NLR 與纖維化分期及非酒精性脂肪肝活動(dòng)評(píng)分(NAS)存在顯著相關(guān)性，而慢性乙型肝炎(CHB)患者NLR 與纖維化分期呈負(fù)相關(guān)。對(duì)于慢性丙型肝炎(CHC)患者，NLR 可能與纖維化分期無顯著相關(guān)性。

然而在NLR 與肝纖維化的研究中，結(jié)果并不完全一致。Kara M 等[13]人納入了226 例經(jīng)活檢證實(shí)的NAFLD 患者研究的結(jié)果表明，NLR 與肝臟炎癥或纖維化的嚴(yán)重程度無關(guān)，因此不能推薦NLR 作為NAFLD 患者肝損傷的替代指標(biāo)物。在Abdel-Razik 等[14]研究中顯示CHC 患者晚期纖維化(F3-4)患者的NLR 高于早期纖維化(F1-2)患者[分別為(2.4±0.99)和(1.86±0.66)，P＜0.001]。N/L 比值是否能夠準(zhǔn)確地反映各種慢性肝病肝纖維化改變?nèi)杂写M(jìn)一步研究。

2 NLR 與肝硬化

肝硬化(liver cirrhosis)是各種慢性肝病進(jìn)展至以肝臟慢性炎癥、彌漫性纖維化、假小葉、再生結(jié)節(jié)和肝內(nèi)外血管增殖為特征的病理階段，代償期無明顯癥狀，失代償期以門靜脈高壓和肝功能減退為臨床特征，病人常因并發(fā)食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、感染、肝腎綜合征、門靜脈血栓等多器官功能慢性衰竭而死亡。炎癥異常、血流動(dòng)力學(xué)改變和肝功能之間的相互關(guān)系已被證明，炎癥相關(guān)成分的改變對(duì)肝硬化患者的預(yù)后有重要意義[15]。有文獻(xiàn)報(bào)道，晚期肝硬化患者的促炎癥反應(yīng)自發(fā)增強(qiáng)，炎癥反應(yīng)是終末期肝病惡性循環(huán)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。NLR 作為機(jī)體整體炎癥狀態(tài)的指標(biāo)，與肝硬化患者嚴(yán)重程度及預(yù)后關(guān)系的評(píng)估是目前研究的熱點(diǎn)。

梁利民等[16]對(duì)173 例失代償期肝硬化患者進(jìn)行1 年隨訪，根據(jù)疾病轉(zhuǎn)歸情況分為生存組(n=123)和死亡組(n=50)。研究發(fā)現(xiàn)死亡組患者的NLR、CTP 分級(jí)及終末期肝病模型(MELD) 評(píng)分較生存組均顯著升高(U 值分別為4660.0、4994.5，t=-9.209，P值 均＜0.001)。NLR 與CTP 分 級(jí) 和MELD 評(píng)分均呈正相關(guān)(r=0.363、r=0.410，P值均＜0.001)。生存分析結(jié)果提示高水平NLR(≥3.52)患者生存率顯著下降(χ2=36.602，P＜0.001)。多線性回歸分析，NLR ≥3.52 是預(yù)測患者1 年死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。作者認(rèn)為NLR 能夠評(píng)估失代償期肝硬化的嚴(yán)重程度及病情預(yù)后。Rice Jonathan等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)大型、多中心研究檢驗(yàn)NLR 在住院肝硬化患者中的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，較高的NLR 與1 年全因死亡率的增加密切相關(guān)，NLR 升高與1 年死亡率之間的關(guān)系獨(dú)立于MELD 評(píng)分、肝外器官衰竭數(shù)量和年齡。結(jié)果表明NLR 在肝硬化患者中是一種臨床相關(guān)的預(yù)后指標(biāo)。在Lin等[18]研究表明NLR 值升高可能與過度炎癥反應(yīng)有關(guān)，NLR是急性失代償期LC 患者30 天死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。

2.1 NLR 與乙肝肝硬化

在李安樂等[19]人關(guān)于NLR、RDW( 紅細(xì)胞體積分布寬度) 與乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化的關(guān)系的研究中，乙型肝炎肝硬化組的 NLR 和 RDW 均高于健康對(duì)照組和乙型肝炎組(P＜0.05)，在乙型肝炎肝硬化組中，隨著肝臟炎癥損傷程度加重，NLR 水平呈顯著上升趨勢，RDW 也呈現(xiàn)升高趨勢，NLR、RDW 水平同乙型肝炎肝硬化患者 Child-Pugh 評(píng)分呈正相關(guān)(P＜0.05)。作者認(rèn)為，NLR、RDW 可歸入到其Child-Pugh 評(píng)分系統(tǒng)中，輔助預(yù)測乙型肝炎患者肝功能情況。Zhang 等[20]對(duì)148 例慢性乙型肝炎肝硬化失代償期患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)NLR 與MELD 評(píng)分呈顯著正相關(guān)，(r=0.241，P=0.003)。根據(jù)NLR 水平分為A 組(NLR ≤2.0)、B 組(＞2.0但＜5.0) 和C 組( ≥5.0)。三組間總蛋白、血清白蛋白、血清肌酐、MELD 評(píng)分及病死率均有顯著性差異(P=0.004，P=0.023，P=0.013，P=0.033，P=0.036)。此外，研究結(jié)果表明，入院時(shí)NLR 水平升高，1 個(gè)月死亡率增加，從A 組的4.9%增加到B 組的10.7% 和C 組的22.6%。單變量和多變量logistic 回歸分析表明，高NLR 是HBV DeCi 患者1 個(gè)月死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NLR 與MELD 評(píng)分相結(jié)合提高了預(yù)測能力。作者得出，NLR 升高與乙肝肝硬化失代償?shù)膰?yán)重程度有關(guān)，NLR 可作為預(yù)測該人群1 個(gè)月死亡率的指標(biāo)。

2.2 NLR 與原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)

劉挺挺等[21]回顧性地分析了62 例PBC 患者，研究表明PBC 患者組與健康對(duì)照組相比NLR 顯著增高(P＜0.001)，PBC患者中NLR 水平與TBIL 和Mayo 評(píng)分正相關(guān)(R=0.35,0.30，P＜0.05)，與不同Child-Pugh 分級(jí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；研究還發(fā)現(xiàn)臨床治療有效后，NLR 水平顯著下降(P＜0.05)。作者認(rèn)為NLR 可作為一種預(yù)測疾病活動(dòng)度，評(píng)估臨床療效的潛在指標(biāo)。蔡林靈等[22]人關(guān)于紅細(xì)胞分布寬度(RDW)和NLR 與PBC 患者疾病預(yù)后的相關(guān)性的研究中，PBC 患者RDW 和NLR 水平均顯著高于健康對(duì)照組(P＜0.01，P=0.004)。Spearman 相 關(guān) 分 析 法 顯 示RDW 與Mayo 評(píng) 分呈 正 相 關(guān)(r=0.565，P＜0.01)，與TBIL 呈 正 相 關(guān)(r=0.719，P＜0.01)，與 白 蛋 白 呈 負(fù) 相 關(guān)(r=-0.344，P=0.011)；NLR 與Mayo 評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.274，P=0.04)，與白蛋白呈負(fù)相關(guān)(r=-0.370，P=0.006)。多元線性回歸分析顯示RDW 和NLR 是影響Mayo 評(píng)分的主要因素(P=0.000，P=0.018)。PBC患者RDW 在臨床分期與Child-Pugh 分級(jí)中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而NLR 在臨床分期與Child-Pugh 分級(jí)中均無顯著差異。作者認(rèn)為RDW 可能是評(píng)估PBC 疾病預(yù)后的有用指標(biāo)，NLR只是與Mayo 評(píng)分相關(guān)的指標(biāo)。

3 NLR 與肝硬化并發(fā)癥

有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，NLR 與肝硬化并發(fā)癥的出現(xiàn)及嚴(yán)重程度、預(yù)后有一定的相關(guān)性。Gameiro 等[23]人研究納入186 例肝硬化患者，其中52 例(28%) 患者發(fā)生急性腎損傷(AKI)。研究表明，較高的基線SCr(P＜0.001)、改良的終末期肝病模型(MELD)-Na 評(píng) 分(P＜0.001) 和 較 高 的NLR(P=0.028) 與AKI 獨(dú)立相關(guān)。預(yù)測AKI 的ROC 曲線下面積對(duì)于SCr 為0.791，對(duì)于改良MELD-Na 為0.771，NLR 為0.757，三者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分聯(lián)合預(yù)測AKI 的ROC 曲線為0.861。作者認(rèn)為SCr、MELDNa 和NLR 聯(lián)合評(píng)分對(duì)肝硬化患者AKI 的預(yù)測具有重要意義。Cai 等[24]回顧性分析了2066 例肝硬化失代償期患者，共有708 例被診斷為醫(yī)院獲得性細(xì)菌感染(HA)，研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生HA細(xì)菌感染的失代償性肝硬化患者的基線肝功能比未感染的肝硬化患者差，如較高的膽紅素、較低的白蛋白、較高的PTA、較高的TC 和較高的腹水患病率。研究進(jìn)一步證明TBil、白蛋白、WBC 和NLR 是HA 感染的獨(dú)立預(yù)測因子，NLR 具有最好的預(yù)測價(jià)值。在驗(yàn)證隊(duì)列中，肝硬化失代償期合并HA 細(xì)菌感染患者的平均NLR 為6.64±6.33，顯著高于非HA 細(xì)菌感染的患者2.64±1.87(P＜0.001)。研究進(jìn)一步隨訪了636 例發(fā)生HA 感染的患者的6 個(gè)月生存期，結(jié)果顯示NLR＞4.33的HA 感染患者的短期死亡率顯著高于NLR ≤4.33 的患者(P＜0.001)。研究表明基線NLR 是肝硬化患者發(fā)生HA 細(xì)菌感染及預(yù)后的因子。

4 小結(jié)與展望

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)可以很容易地從全血計(jì)數(shù)中計(jì)算出來，是一種簡單易得炎癥標(biāo)志物。綜上所訴，其與肝纖維化、肝硬化及其并發(fā)癥的嚴(yán)重程度及預(yù)后的判斷具有一定意義，此外，NLR 與肝衰竭、肝癌等肝臟疾病亦有相關(guān)性。但其相關(guān)發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，需要我們進(jìn)行深入進(jìn)一步研究，同時(shí)需要更為廣泛的研究實(shí)現(xiàn)其臨床價(jià)值。