缺氧下凝血因子表達(dá)水平變化的研究進(jìn)展

王珍，張培莉，楊發(fā)滿*

(1.青海大學(xué)，青海 西寧；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧)

0 引言

在高海拔地區(qū)，大氣壓力和氧氣分壓均降低(即低壓缺氧)。我國高原面積廣闊，大部分位于西部等邊陲要地，長期有大量人群居住，低環(huán)境溫度和低壓缺氧對高海拔地區(qū)居民的生活來說是兩個巨大的挑戰(zhàn)[1]。缺氧是需氧和供氧之間的不平衡，它影響細(xì)胞的通透性，并可能導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，細(xì)胞死亡和(多個)器官衰竭[2]。缺氧的環(huán)境對機體循環(huán)、呼吸、血液等多個系統(tǒng)存在影響，平原地區(qū)居民初入高原，約5%-10%居民不能耐受缺氧環(huán)境，出現(xiàn)高原反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為頭痛、失眠、食欲減退、疲倦、呼吸困難等。長期缺氧不能耐受出現(xiàn)慢性高原病，機體各個系統(tǒng)出現(xiàn)缺氧下?lián)p傷甚至功能減弱，表現(xiàn)為氣喘、心悸、失眠、發(fā)紺、血管擴張、感覺異常、頭痛、耳鳴等癥狀。高海拔地區(qū)居民為適應(yīng)缺氧環(huán)境，機體會出現(xiàn)一系列代償性生理反應(yīng)，例如紅細(xì)胞計數(shù)增加和血紅蛋白濃度增高[3]。與此同時，機體也會出現(xiàn)失代償表現(xiàn)，如紅細(xì)胞和血紅蛋白過度增高易導(dǎo)致血液濃度和黏滯度增加，高黏度和較低的血液流速增加高海拔居民血栓形成。大量病例報告及研究提出，在高海拔地區(qū)，靜脈和動脈血栓均可發(fā)生，包括肺栓塞、腦血栓形成、門靜脈血栓形成、主動脈血栓形成，以及中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作。血小板活化和內(nèi)、外源性凝血因子激活參與生理性止血過程。在血栓形成過程中血小板大量消耗，繼而出現(xiàn)血小板計數(shù)相應(yīng)減少，機體凝血功能出現(xiàn)異常；凝血因子水平變化同樣會相應(yīng)出現(xiàn)凝血功能障礙性疾病的發(fā)生。本文就急、慢性缺氧環(huán)境下凝血因子的表達(dá)水平變化進(jìn)行描述，為缺氧下環(huán)境下血栓形成過程凝血因子水平的變化做一補充。

1 急性缺氧下凝血因子表達(dá)水平

先前Brodovich 等[4]報道了急性暴露于低壓和常壓缺氧后2 小時的凝血功能變化，顯示出活化的部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)縮短；進(jìn)一步對凝血因子蛋白表達(dá)水平的測定指出，在缺氧期間前激肽釋放酶、高分子量激肽原和凝血因子F Ⅱ、F Ⅴ、F Ⅶ、F Ⅹ、F Ⅺ、F Ⅻ的水平無變化，但促凝血因子F Ⅷ水平增加了50%。同時，在受試者被暴露到常壓低氧(氧分壓12%)持續(xù)6 小時，也就是急性缺氧環(huán)境下，監(jiān)測APTT 明顯縮短[5]，但是該研究未對受試者凝血因子表達(dá)水平進(jìn)行進(jìn)一步檢測。上述兩項研究均是通過對健康受試者進(jìn)行面罩吸氧，通過對氧分壓的調(diào)節(jié)模擬缺氧環(huán)境，均提出APTT 縮短，僅提出促凝血因子F Ⅷ水平增加。認(rèn)為急性缺氧導(dǎo)致機體氧化應(yīng)激過程，導(dǎo)致活性氧增加，升高的活性氧通過內(nèi)在途徑引起體內(nèi)凝血途徑激活[5]。

肝臟是合成凝血因子的主要器官，在肝臟組織中高表達(dá)的編碼凝血蛋白的基因有F Ⅸ、纖維蛋白原a(Fibrinogena，F(xiàn)ga)、Fgb、Fgg、F ⅩⅢB[6]。新近一項對急性缺氧肝細(xì)胞中核糖體圖譜評估整體翻譯反應(yīng)的研究提出[7]，在肝臟中缺氧半小時核糖體占有率和F Ⅸ基因的翻譯效率均下降，缺氧3 小時F Ⅸ基因、Fgb、Fgg 和F ⅩⅢB 的核糖體占有率和翻譯效率均下降，該研究同時提出其他凝血因子編碼的基因與常氧狀態(tài)相比較均未觀察到顯著差異。

Bartsch 等人[8]將健康受試者從海拔3200 米登山到海拔4559 米的22 小時內(nèi)，其受試者休息和運動時動脈血氧氧飽和度分別維持在80%和70%，其靜脈血纖維蛋白或凝血酶的形成水平較3200 米水平?jīng)]有任何變化。

2 慢性缺氧下凝血因子表達(dá)水平

在動物研究水平，Garvey 等[9]提出暴露于海拔5334 米的恒河猴，28 天后測定凝血功能出現(xiàn)血小板數(shù)量減少，PT、APTT 延長。同時在凝血因子表達(dá)水平，缺氧環(huán)境下猴子的血漿F Ⅴ、F Ⅷ、F Ⅸ和F Ⅺ血漿水平顯著下降。這結(jié)果與暴露于缺氧環(huán)境12 周在雄性Wister 大鼠凝血功能變化結(jié)果一致[10]，在缺氧4 周后，PT 和APTT 顯著延長；第8 周時，凝血因子F Ⅶ、F Ⅸ，F(xiàn) Ⅹ，F(xiàn) Ⅺ和F Ⅻ顯著降低(P＜0.05)；在4 至8 周時，抗凝血酶Ⅲ和α2-纖溶酶抑制劑的水平也降低。表明在慢性缺氧環(huán)境下內(nèi)、外源性凝血因子表達(dá)水平減少。

在暴露于高海拔的健康志愿者的全血測定研究指出，血小板反應(yīng)性增加，表明高海拔缺氧應(yīng)激激活凝血系統(tǒng)。在Kotwalr[11]等的研究中，將在缺氧環(huán)境生活3 個月和8 個月的士兵的凝血功能較平原地區(qū)的士兵相比，發(fā)現(xiàn)前兩者血紅蛋白、血小板計數(shù)、纖維蛋白原(FI)水平、血小板活化因子和纖溶酶原激活物抑制劑-1 水平升高，同樣也提出慢性低氧激活機體凝血系統(tǒng)，對其他凝血因子水平?jīng)]有進(jìn)行對比。上述回顧性研究在高海拔和極端海拔條件下，受試者會受到多種因素的影響，這些因素可能會影響凝血系統(tǒng)(例如寒冷、脫水、惡劣天氣下的不活動或者受試者進(jìn)行劇烈的體育鍛煉)。

相比于海平面地區(qū)居民F Ⅷ因子水平，高海拔地區(qū)居民的F Ⅷ水平顯著更高，而其他凝血因子水平和D 二聚體保持不變[12]。對我國41 個高海拔地區(qū)(拉薩，3700 m)和46 個低海拔地區(qū)(成都，500 m)獻(xiàn)血者的新鮮冰凍血漿進(jìn)行血漿凝血酶原時間(Prothrombin time，PT)、APTT 檢測表明，高海拔地區(qū)居民相比于低海拔地區(qū)居民，PT 和APTT 延長，同時在凝血因子表達(dá)水平，F(xiàn) Ⅱ、F Ⅴ、F Ⅶ、F Ⅷ、F Ⅸ、F Ⅹ、F Ⅺ、F Ⅻ的水平顯著降低(所有P＜0.05)[13]。

慢性低氧下凝血功能因子水平變化仍有爭議，在動物研究水平，不排除慢性缺氧誘導(dǎo)動物出現(xiàn)慢性高原病。慢性高原病患者凝血功能異常主要表現(xiàn)在PT、APTT 的延長[14]。一項對慢性高原病回顧性研究分析指出，慢性高原病組紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白水平較對照組高，血小板水平較對照組低(P＜0.05)；慢性高原病組PT、APTT 時間較對照組延長(P＜0.05)；慢性高原病組F Ⅱ、F Ⅴ、F Ⅶ、F Ⅸ、F Ⅹ水平均低于對照組(P＜0.05)[15]。

3 結(jié)語

綜上可見，急性缺氧條件下凝血因子表達(dá)水平變化在健康受試者來看表現(xiàn)各異：如凝血因子F Ⅷ在蛋白表達(dá)水平升高，而F Ⅸ、F ⅩⅢB 在基因水平是降低的。分析原因如下：其一，急性缺氧時間限制一般在24 小時內(nèi)，但各種研究的模擬低氧環(huán)境的方法不同而出現(xiàn)差異；其二，對低氧氧濃度的調(diào)節(jié)不一致，對凝血因子水平變化的研究結(jié)果出現(xiàn)差異。慢性缺氧環(huán)境下，在動物研究水平提出慢性低氧下凝血因子水平減弱，以及對長期高海拔、低海拔地區(qū)居住居民凝血因子水平研究同樣得出凝血因子水平減弱，但健康士兵在慢性缺氧環(huán)境下凝血功能激活，部分凝血因子水平升高。一方面考慮受試者是健康個體，對慢性缺氧出現(xiàn)耐受；另一方面，不排除在動物水平的研究以及長期高海拔地區(qū)居住居民是否出現(xiàn)慢性高原病等疾病，繼而出現(xiàn)凝血因子水平的降低；最后，不排除惡劣的環(huán)境及健康士兵長期不活動，機體血栓形成風(fēng)險增加，繼而出現(xiàn)凝血功能的激活。

據(jù)我們熟知，在生理狀態(tài)下，機體凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)處于一個動態(tài)平衡。機體在適應(yīng)缺氧環(huán)境時，會出現(xiàn)一系列代償反應(yīng)，如血紅蛋白水平升高來改善機體缺氧。同時，機體在代償調(diào)節(jié)過程中凝血、抗凝、纖溶平衡可能會被打破。越來越多的平原地區(qū)居民移居到高原地區(qū)旅行或工作，以及大量研究認(rèn)為高原居民存在易栓體質(zhì)，易出現(xiàn)各種動靜脈血栓形成，嚴(yán)重影響居民身體健康和生活質(zhì)量。因此，有必要通過更多的研究及方法對急、慢性缺氧下甚至急、慢性高原病凝血功能進(jìn)行進(jìn)一步的研究。