補(bǔ)中益氣湯干預(yù)糖尿病腎病機(jī)理探討

陳家葳，支曉鳳，謝春光

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都）

0 引言

糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy DN）是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一。無(wú)論是1 型還是2 型糖尿病，30%～40% 的患者可出現(xiàn)腎臟損害，而2 型糖尿病中約5%的患者在被診斷為糖尿病的同時(shí)就已存在糖尿病腎臟損害。DN 是糖尿病最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，是最終導(dǎo)致終末期腎功能衰竭最常見(jiàn)的病因。嚴(yán)重影響著患者的預(yù)后，大量耗費(fèi)醫(yī)療資源。延緩腎功能惡化進(jìn)展是治療糖尿病腎病的關(guān)鍵[1]。其發(fā)病機(jī)制與糖代謝異常、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子的作用、遺傳因素等有關(guān)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療DN 主要包括早期干預(yù)各種危險(xiǎn)因素等措施以及終末期腎病的腎臟替代治療，早期干預(yù)各種危險(xiǎn)因素包括飲食治療、控制血糖、控制血壓、調(diào)脂治療、并發(fā)癥治療等。中醫(yī)對(duì)DN的認(rèn)識(shí)以及其治療都有獨(dú)到的見(jiàn)解，故探索中醫(yī)對(duì)DN 的認(rèn)識(shí)以及治療方案具有獨(dú)特而又深遠(yuǎn)的意義，筆者在目前的學(xué)習(xí)以及臨床工作總結(jié)中有幸對(duì)補(bǔ)中益氣湯對(duì)于干預(yù)糖尿病腎病的機(jī)理有粗淺的見(jiàn)解，下面筆者將從中西醫(yī)角度探討其干預(yù)糖尿病腎病的機(jī)理。

補(bǔ)中益氣湯出自李東垣《脾胃論》一書(shū)，方由黃芪、炙甘草、人參、當(dāng)歸身、橘皮、升麻、柴胡、白術(shù)組成，臨床上常運(yùn)用廣泛，并或效顯著。

1 臨床研究

1.1 減少氧化應(yīng)激

中藥黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，味苷、性溫，有補(bǔ)氣升陽(yáng)、固表止汗、托毒排膿、利水消腫等功效，其化學(xué)成份主要包括類(lèi)、多糖、氨基酸以及多種微量元素[2]。黃芪甲苷（又稱(chēng)黃芪皂苷IV）是黃芪的主要活性物質(zhì)，具有保護(hù)組織器官[3]、降低血糖、抗炎、抗氧化和抗細(xì)胞凋亡等藥理作用，在防治急性腎損傷、膜性腎病、糖尿病腎病等腎臟疾病中發(fā)揮重要作用[4,5]。叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O（forkhead box O，F(xiàn)ox O）是體內(nèi)眾多重要信號(hào)傳導(dǎo)通路中的關(guān)鍵調(diào)控因子之一。Fox O 轉(zhuǎn)錄因子受上游磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）磷酸化級(jí)聯(lián)通路調(diào)控，其又可調(diào)控下游靶基因表達(dá)，主要通過(guò)轉(zhuǎn)錄和傳導(dǎo)各種生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子信號(hào)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬和免疫反應(yīng)等方面發(fā)揮重要生物學(xué)效應(yīng)，其中Fox O1 在腎臟疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[6]。目前有研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可能通過(guò)抑制PI3K/Akt 信號(hào)通路，從而使Fox O1 磷酸化水平減少，F(xiàn)ox O1活性增加，從而減緩糖尿病腎病發(fā)展進(jìn)程，另外還發(fā)現(xiàn)ROS（反應(yīng)性氧化物質(zhì)）是糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的核心，而黃芪甲苷可能通過(guò)激活Fox O1 的活性，使BNIP3 表達(dá)水平增加，啟動(dòng)線粒體自噬，清除ROS，減少氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)而緩解DN 的進(jìn)展[7]。

1.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及腎臟血流動(dòng)力學(xué)

黃芪多糖（APS）是從豆科植物黃芪中提取的大分子復(fù)合物[8]，有研究表明，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1）是導(dǎo)致糖尿病患者腎臟硬化和肥大的主要原因。TGF-β1 可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖分化；可抑制腎臟細(xì)胞增殖分化，導(dǎo)致腎臟細(xì)胞體積增大，腎小球肥大。APS 可以抑制TGF-β1 在受損傷腎小球細(xì)胞上的過(guò)度表達(dá)，延緩腎小球的硬化與肥大[9]，從而減緩DN 的進(jìn)程。另外有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸以及黃芪的配伍也可以降低TGF-β1 在腎臟組織中的表達(dá)以及調(diào)節(jié)糖尿病腎病腎臟血流動(dòng)力學(xué)[10]從而保護(hù)糖尿病腎病的腎臟組織。甘草屬于豆科植物，是最常用的中草藥之一。另外，補(bǔ)中益氣湯中人參是一味古老的中藥，具有極高的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，含有豐富的多糖、人參皂苷及其他微量元素，其中人參多糖（WGP）具有良好的抗腫瘤、抗氧化、降血糖、調(diào)節(jié)免疫等多種生物活性[11]。研究發(fā)現(xiàn)[12]，WGP 能夠降低血糖，改善DN 小鼠腎功能，減少腎組織中膠原蛋白和粘著蛋白過(guò)度沉積。WGP 可能是通過(guò)抑制激活環(huán)磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate，c AMP)/ 蛋白激酶A (protein kinase A，PKA) /環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白 (c AMPresponse element binding protein，CREB) 信號(hào)通路激活，進(jìn)而阻斷腎小管上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化進(jìn)程，最終減輕腎纖維化程度。除此之外，還有研究表明，18β-甘草次酸（GA）是甘草中的主要有效成分，18β-GA 具有廣泛的藥理學(xué)作用，目前已知的包括抗炎、抗?jié)儭⒖惯^(guò)敏、降血脂、鎮(zhèn)咳、平喘、抗腫瘤、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、以及治療心血管疾病、抗氧化和腎上腺皮質(zhì)激素樣作用等[13,14]。此外，最近幾年來(lái)GA 在腎臟相關(guān)疾病的治療研究方面也有很大進(jìn)展，包括其對(duì)于腎臟缺血再灌注以及腎臟慢性鎘中毒的保護(hù)作用等[15,16]。李小琴等人[17]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GA 可以通過(guò)促進(jìn)尿肌酐排泄、減少尿蛋白、抑制腎臟細(xì)胞的凋亡以及抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信號(hào)通路激活的方式來(lái)發(fā)揮其腎臟保護(hù)作用機(jī)制，延緩DN 的進(jìn)展。

2 理論溯源

祖國(guó)醫(yī)學(xué)無(wú)蛋白尿一說(shuō)，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可將其病機(jī)歸于“精氣下泄”，屬于精微物質(zhì)，應(yīng)當(dāng)固守在人體內(nèi)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為蛋白質(zhì)是構(gòu)成人體及維持生命活動(dòng)的基本物質(zhì)，為人類(lèi)活動(dòng)提供能量。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為“精氣”宜藏不宜泄，脾主升清，為后天之本，“清”即水谷精微等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，脾氣上升，將胃腸吸收的水谷精微上輸心、肺、頭面化生氣血，濡養(yǎng)全身。若脾氣虛弱不能升清，則會(huì)出現(xiàn)精微下流，可表現(xiàn)為蛋白尿。腎主藏精，為人體生命的本源，為“后天之本”、“封藏之本”，宜藏不宜泄，《醫(yī)碥·雜癥》說(shuō)：“腎以閉藏為職”。腎氣封藏則精氣盈滿(mǎn)，人體生機(jī)旺盛，若封藏失職則會(huì)出現(xiàn)蛋白尿。而補(bǔ)中益氣湯中重用黃芪為君，補(bǔ)中氣、固表氣，再臣以人參大補(bǔ)元?dú)猓恢烁什菅a(bǔ)脾和中，君臣相伍，《醫(yī)宗金鑒》謂“黃芪補(bǔ)表氣，人參補(bǔ)里氣，炙甘草補(bǔ)中氣”，可大補(bǔ)一身之氣，白術(shù)補(bǔ)氣健脾，助脾運(yùn)化。陳皮理氣和胃，使諸藥補(bǔ)而不滯。方中更用升麻、柴胡相伍，升陽(yáng)舉陷，與人參、黃芪配伍可提升下陷之中氣，諸藥合用，即補(bǔ)益中焦脾胃之氣，又可提升下陷之氣?！吧訇?yáng)樞機(jī)不利”是多種腎系疾病的重要病理機(jī)制環(huán)節(jié)，《傷寒論》中曾有小柴胡湯治療腎病的論述，取其和解少陽(yáng)之法。目前臨床上也有運(yùn)用和解法治療腎病的實(shí)例，總體以和解少陽(yáng)、通利三焦為正治[18]。而補(bǔ)中益氣湯中柴胡一味可透少陽(yáng)之邪，并能疏泄氣機(jī)之郁滯，故可考慮其可以緩解DN 癥狀。另外，李東垣補(bǔ)中益氣湯具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、甘溫除熱的功效，江丹[19]等人認(rèn)為早期DN 以脾氣虛弱、清氣下陷為其主要的病機(jī)，有時(shí)還兼夾瘀血等癥，與補(bǔ)中益氣湯方證極為相似，在其臨床觀察70 例患者運(yùn)用補(bǔ)中益氣湯后發(fā)現(xiàn)該方能降低早期DN 患者的微量白蛋白尿并且使空腹血糖水平較治療前下降。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，補(bǔ)中益氣湯在治療DN 方面是確有療效的。從I 期DN 的可有一過(guò)性蛋白尿到IV 期可出現(xiàn)大量蛋白尿，可見(jiàn)蛋白尿的出現(xiàn)貫穿DN 疾病的始終，故及時(shí)有效地減少尿白蛋白，縮短尿白蛋白存在的時(shí)間，是逆轉(zhuǎn)或延緩早期糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展、保護(hù)腎臟的關(guān)鍵[20]。此時(shí)，中醫(yī)通過(guò)辯證用藥減緩DN 的進(jìn)程以及減少蛋白尿就顯得極具優(yōu)勢(shì)與重要。而從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度分析，黃芪中所含有的黃芪甲苷、黃芪多糖、人參多糖、甘草次酸等成分在不同程度上可能通過(guò)減少氧化應(yīng)激的損傷、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子作用以及腎臟血流動(dòng)力學(xué)緩解了DN 的發(fā)展進(jìn)程，但關(guān)于補(bǔ)中益氣湯中其他藥用成分對(duì)緩解DN 的研究仍不夠深入。目前的研究只是初步探索，相關(guān)研究所提供的可靠數(shù)據(jù)仍然不夠，例如樣本量不夠大，研究分析不夠深入，研究設(shè)計(jì)、變量控制尚不夠嚴(yán)謹(jǐn)，故在補(bǔ)中益氣湯治療DN 上仍須做更多更深入的臨床研究，以便有更多的方法和更深入的機(jī)制探討以指導(dǎo)臨床上補(bǔ)中益氣湯治療DN。