小細胞肺癌綜合治療的研究進展

何嬌雪，樂曉燕

成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，成都 611135

肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤，每年約有180萬例確診，160萬人死于肺癌[1-2]。小細胞肺癌屬于低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌，占所有肺癌的13%～15%，具有生長迅速、血管密度高、基因組不穩(wěn)定、早期易轉(zhuǎn)移擴散、TP53和RB1基因普遍失活的特點，在診斷時多數(shù)患者為廣泛期，僅有1/3為局限期[3]。小細胞肺癌對化療的靈敏度較高，以鉑類為基礎(chǔ)的化療及放療仍是其主要的治療方式，其一線治療的反應(yīng)率很高（50%～70%），但后期治療時腫瘤普遍具有耐藥性，復(fù)發(fā)幾乎不可避免，治療效果差。近年來，局限期小細胞肺癌患者的5年生存率為20%～25%，廣泛期小細胞肺癌患者的5年生存率低至2%[4-5]。本文對小細胞肺癌的流行病學(xué)史、生存相關(guān)因素、內(nèi)科治療現(xiàn)狀、信號通路治療及免疫治療的研究進展作一綜述。

1 流行病學(xué)史

小細胞肺癌具有高度的侵襲性、致死性和廣泛轉(zhuǎn)移性，每年約有25萬人死于小細胞肺癌[6]。小細胞肺癌與吸煙的相關(guān)性最大，絕大部分患者是現(xiàn)在或以前的重度吸煙者，只有2%的病例發(fā)生在不吸煙者[7]。

2 生存相關(guān)因素

小細胞肺癌患者積極進行放化療是其長期生存的關(guān)鍵因素。在一項關(guān)于局限期小細胞肺癌的研究中，55.5%的患者接受化療和放療，20.5%的患者接受單純化療，3.5%的患者接受單純放療，20.0%的患者既不接受化療也不接受放療（0.5%未報告），結(jié)果顯示，患者的中位生存期分別為18.2個月（95%CI：17.9～18.4）、10.5 個月（95%CI：10.3～10.7）、8.3個月（95%CI：7.7～8.8）和3.7個月（95%CI：3.5～3.8），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）[8]。小細胞肺癌患者的生存期受腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的影響。研究表明，生存期較長的小細胞肺癌患者腫瘤 微 環(huán) 境 中 CD3、CD8、CD14、CD20、FOXP3、CD45、CD68陽性細胞比例較高[9]。

3 內(nèi)科治療現(xiàn)狀

對于局限期小細胞肺癌，鉑類聯(lián)合依托泊苷的化療方案仍是首選。一項薈萃分析比較了依托泊苷聯(lián)合順鉑或卡鉑治療局限期小細胞肺癌的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者的客觀有效率分別為67%和66%，中位無進展生存期分別為5.5個月和5.3個月，中位總生存期分別為9.6個月和9.4個月，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明順鉑與卡鉑在局限期小細胞肺癌中療效相似，均可選擇[10]。在廣泛期小細胞肺癌的一線治療中，依托泊苷或伊立替康聯(lián)合鉑類化療的客觀有效率較高，其重要地位多年未變，仍然是一線治療的Ⅰ級推薦[11]。由于順鉑具有腎毒性、耳毒性等不良反應(yīng)，對于不適用順鉑的患者，洛鉑也可以作為一線化療藥物[12]。小細胞肺癌容易復(fù)發(fā)和進展，距離一線治療6個月以上的復(fù)發(fā)進展患者，可以繼續(xù)原方案治療；距離一線治療6個月內(nèi)的復(fù)發(fā)進展患者，目前拓撲替康仍是二線治療的首選方案[13]。在三線治療中，目前多靶點藥物安羅替尼依舊被大家推薦為首選治療藥物[14]。

4 信號通路治療的研究進展

4.1 δ樣蛋白3

δ樣蛋白3（delta-like protein 3，DLL3）主要位于高爾基體，能夠抑制Notch受體1（Notch receptor 1，NOTCH1）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在體細胞發(fā)生中具有關(guān)鍵作用。Notch信號激活在某些腫瘤類型中是致癌的，但在神經(jīng)內(nèi)分泌癌中，Notch信號激活則抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[15]。羅伐匹單抗球蛋白（Rova-T）是一種針對DLL3的抗體藥物結(jié)合物，與細胞表面的DLL3結(jié)合后，DLL3被抑制，NOTCH1信號被激活，從而促進小細胞肺癌DNA損傷和細胞死亡[16]。但一項Ⅱ期臨床試驗表明，羅伐匹單抗球蛋白在三線及以上復(fù)發(fā)難治小細胞肺癌中的臨床活性不高，并伴有相關(guān)的不良反應(yīng)[17]。

4.2 極光激酶A（Aurora A）

極光激酶A是一種有絲分裂蛋白激酶，對紡錘體組裝、染色體排列和有絲分裂的進入至關(guān)重要[18]。極光激酶A表達下調(diào)會導(dǎo)致有絲分裂的G2/M期阻滯，抑制小細胞肺癌細胞的增殖[19]。研究表明，MYC基因和NEUROD1基因高表達的小細胞肺癌易被極光激酶A抑制劑抑制，極光激酶A抑制劑與化療聯(lián)合使用時可抑制腫瘤進展。阿利西?。ˋlisertib）是一種口服的選擇性極光激酶A抑制劑[20]。Owonikoko等[21]在140例MYC基因突變的小細胞肺癌患者中進行了阿利西汀聯(lián)合紫杉醇與安慰劑聯(lián)合紫杉醇療效對比的臨床試驗，結(jié)果顯示，兩組患者的無進展生存期分別為3.68個月和1.80個月（P=0.0003），總生存期分別為7.20個月和4.47個月（P=0.00085），說明阿利西汀的療效顯著。細胞周期調(diào)控因子中MYC基因的突變可能是阿利西汀療效的潛在預(yù)測性生物標(biāo)志物。目前已有基礎(chǔ)研究表明，極光激酶B（Aurora B）抑制劑在RB1基因缺失的小細胞肺癌中也是有效的[22]。

4.3 果蠅zeste基因增強子同源物2

果蠅zeste基因增強子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）在小細胞肺癌中常常高表達，在約40%的小細胞肺癌模型中觀察到EZH2表達上調(diào)會導(dǎo)致schlafen家族成員11（schlafen family member 11，SLFN11）基因沉默，這是小細胞肺癌中EZH2介導(dǎo)的獲得性化療耐藥的常見機制。SLFN11表達缺失的增加提高了化療所致DNA損傷修復(fù)的效率。EZH2抑制劑可以抑制SLFN11基因沉默，保持并提高小細胞肺癌患者對化療的敏感性[23]。研究表明，接受化療的小細胞肺癌患者的SLFN11水平低于未接受治療的患者。體外暴露于EZH2抑制劑 EPZ011989（EPZ）一周后，可在 EPZ處理的小細胞肺癌細胞中觀察到SLFN11表達顯著增加[24]。

4.4 WEE1蛋白激酶

在小細胞肺癌細胞中，RB1和TP53基因聯(lián)合丟失會導(dǎo)致G1/S期檢查點的能力明顯缺陷，從而增加了對G2/M期檢查點的依賴性。WEE1蛋白激酶是一種細胞周期調(diào)節(jié)因子，能夠特異性地調(diào)控細胞周期G2/M期的轉(zhuǎn)換，WEE1抑制劑可以有效地抑制細胞有絲分裂[25]。Lallo等[26]在10個表型不同的小細胞肺癌循環(huán)腫瘤細胞外植體模型中對WEE1抑制劑AZD1775聯(lián)合多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制劑奧拉帕尼（Olaparib）的療效進行分析，結(jié)果表明，在同一個模型中，這種聯(lián)合治療的療效始終超過順鉑聯(lián)合依托泊苷，這種組合的臨床前數(shù)據(jù)為臨床試驗提供了強有力的理論基礎(chǔ)。

4.5 海鞘素衍生物魯比卡?。↙urbinectedin）

魯比卡丁是RNA聚合酶Ⅱ抑制劑，能夠與DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)上的小溝共價結(jié)合，使腫瘤細胞在有絲分裂過程中畸變、凋亡。在一項Ⅱ期籃子試驗（NCT02454972）中，105例小細胞肺癌患者接受了魯比卡丁治療，中位隨訪時間為17.1個月，客觀有效率為35.2%（95%CI：26.2%～45.2%）。從整體反應(yīng)來看，魯比卡丁作為小細胞肺癌的二線治療是有效的，且安全性是可接受的[27]。值得注意的是，作為國內(nèi)外指南推薦的二線治療首選藥物拓撲替康的兩個Ⅲ期隨機臨床研究顯示，其客觀有效率僅約為16%[28-29]。魯比卡丁是小細胞肺癌含鉑化療進展后的一種可行、有效的治療方案。

4.6 PARP

PARP于1963年首次被鑒定，PARP2通過與DNA損傷部位結(jié)合并合成聚腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）核糖鏈以此來檢測、標(biāo)記DNA單鏈斷裂[30]。乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2是DNA雙鏈斷裂修復(fù)途徑中涉及同源重組的關(guān)鍵介質(zhì)。在BRCA1/2基因突變的情況下，PARP介導(dǎo)的DNA單鏈斷裂修復(fù)是重要的修復(fù)途徑[31-32]。小細胞肺癌中PARP蛋白表達水平上調(diào)，對PARP抑制劑敏感，目前已有了關(guān)于PARP抑制劑奧拉帕尼通過抑制DNA修復(fù)增強化療抗腫瘤活性的臨床驗證。有研究者在治療后進展的小細胞肺癌中進行了奧拉帕尼聯(lián)合替莫唑胺的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，客觀有效率為41.7%，中位無進展生存期為4.2個月（95%CI：2.8～5.7），中位總生存期為8.5個月（95%CI：5.1～11.3）[33-34]。一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，與替莫唑胺聯(lián)合安慰劑組相比，替莫唑胺聯(lián)合維利帕尼組患者的客觀有效率明顯改善。亞組分析結(jié)果顯示，SLFN11的表達情況與患者的無進展生存期和總生存期有關(guān)，SLFN11是預(yù)測PARP抑制劑治療小細胞肺癌療效的可行生物標(biāo)志物[35]。ECOG-ACRIN 2511研究結(jié)果顯示，在廣泛期小細胞肺癌一線化療的基礎(chǔ)上加用維利帕尼具有一定的療效，研究達到了預(yù)定的終點[36]。

5 免疫治療的研究進展

5.1 伊匹單抗（Ipilimumab）

伊匹單抗是一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的人單克隆抗體，可與T細胞上的細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）結(jié)合[37]。伊匹單抗在與CTLA4結(jié)合時，會傳遞抑制T細胞啟動的信號，促進抗腫瘤免疫反應(yīng)。在一項隨機Ⅱ期臨床研究中，接受伊匹單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療的小細胞肺癌患者的免疫功能有明顯改善[38]。一項針對新診斷的廣泛期小細胞肺癌的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，化療聯(lián)合伊匹單抗與單純化療患者的中位生存期分別為11.0個月和 10.9 個月（HR=0.94，95%CI：0.81～1.09，P=0.3775）[39]。

5.2 納武單抗（Nivolumab）

程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）常在腫瘤內(nèi)的腫瘤細胞和非腫瘤細胞上表達，這種蛋白能夠與T細胞上的程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）相互作用，抑制T細胞活化，促進T細胞衰竭。PD-1抑制劑納武單抗是一種人免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）單克隆抗體，可與PD-1結(jié)合，阻斷其與PD-L1的相互作用，從而激活T細胞活性及抗腫瘤免疫。在關(guān)于晚期小細胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗CheckMate 032中，納武單抗單藥治療時，腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）高表達患者的客觀有效率為21%，群體的客觀有效率為11%；納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療時，TMB高表達患者的客觀有效率為46%，群體的客觀有效率為22%[40-41]。Ready等[42]采用納武單抗對109例小細胞肺癌患者進行三線及以上治療，結(jié)果表明，中位隨訪時間為28.3個月，客觀有效率為11.9%（95%CI：6.5%～19.5%），12個月和18個月總生存率分別為28.3%和20.0%。說明納武單抗治療復(fù)發(fā)性小細胞肺癌的有效反應(yīng)持久，且耐受性良好，可作為小細胞肺癌三線及以上治療方案之一。目前在中國臨床腫瘤學(xué)會指南中，納武單抗單藥治療是小細胞肺癌三線治療的Ⅱ級推薦，納武單抗單藥或聯(lián)合伊匹單抗在美國綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）臨床實踐指南中小細胞肺癌的后續(xù)系統(tǒng)治療中也不是首選方案，而是其他推薦方案。

5.3 阿替利珠單抗（Atezolizumab）

在IMpower133/NCT02763579臨床試驗中，研究者分別采用PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合化療和安慰劑聯(lián)合化療治療小細胞肺癌，結(jié)果顯示，其中位總生存期分別為12.3個月和10.3個月（HR=0.7，95%CI：0.54～0.91，P=0.007），中位無進展生存期分別為5.2個月和4.3個月（HR=0.77，95%CI：0.62～0.96，P=0.02）[43]。說明在廣泛期小細胞肺癌的一線治療中，與單純化療相比，阿替利珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長患者的總生存期和無進展生存期。阿替利珠單抗的有效率明顯，中國臨床腫瘤學(xué)會指南、NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南均推薦其聯(lián)合依托泊苷、卡鉑治療小細胞肺癌，并使用阿替利珠單抗進行后續(xù)的維持治療。

5.4 德瓦魯單抗（Durvalumab）

在里海試驗（NCT03043872）中，與單純化療（鉑類+依托泊苷）相比，PD-L1抑制劑德瓦魯單抗聯(lián)合鉑類及依托泊苷治療后，小細胞肺癌患者的總生存期顯著提高（HR=0.73，95%CI：0.59～0.91，P=0.0047），中位生存期為13.0個月（95%CI：11.5～14.8）。在一線治療中，德瓦魯單抗聯(lián)合鉑類及依托泊苷顯著改善了廣泛期小細胞肺癌患者的總生存期，治療方案可行[44]。目前德瓦魯單抗在NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南中是小細胞肺癌一線治療的首選方案，但在中國臨床腫瘤學(xué)會指南中是一線治療的Ⅲ級推薦。

5.5 帕博利珠單抗（Pembrolizumab）

在Ⅰ期臨床試驗KEYNOTE-028中，研究者采用帕博利珠單抗（Pembrolizumab）治療廣泛期小細胞肺癌，中位隨訪時間為9.8個月（95%CI：0.5～24.0），客觀有效率為33%（95%CI：16%～55%），帕博利珠單抗在PD-L1陽性表達的小細胞肺癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性[45]。Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE-604比較了安慰劑聯(lián)合依托泊苷和鉑類與帕博利珠單抗聯(lián)合依托泊苷和鉑類治療小細胞肺癌的療效，結(jié)果顯示，后者的無進展生存期有所改善，但總生存期沒有明顯獲益[46]。帕博利珠單抗在小細胞肺癌中的臨床應(yīng)用有待進一步研究，目前在中國臨床腫瘤學(xué)會指南中是三線治療的Ⅱ級推薦。

6 小結(jié)與展望

小細胞肺癌的惡性程度極高，診斷時多數(shù)已是廣泛期，雖然患者對一線鉑類聯(lián)合依托泊苷化療的敏感度和有效率均較高，但難免腫瘤發(fā)生進展。隨著目前各種遺傳信號通路、蛋白質(zhì)組學(xué)及轉(zhuǎn)錄組學(xué)的不斷研究及靶向治療、免疫治療的不斷探索，小細胞肺癌的治療方案越來越多，有效率逐漸提高，目前免疫治療的前景明朗，阿替利珠單抗、德瓦魯單抗、納武單抗已被寫入國內(nèi)外腫瘤臨床指南中，相信未來小細胞肺癌的治療會獲得突破性進展。