miRNA-1271在腫瘤發(fā)生進(jìn)程和藥物治療中作用的研究進(jìn)展

丁慶林，胡康洪

湖北工業(yè)大學(xué)生物工程與食品學(xué)院中德生物醫(yī)學(xué)中心湖北省工業(yè)微生物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室教育部及國(guó)家外專局“細(xì)胞調(diào)控與分子藥物學(xué)科111創(chuàng)新引智基地”，武漢 430068

微小RNA（microRNA，miRNA）是長(zhǎng)度為19～24個(gè)核苷酸的小內(nèi)源性非編碼RNA[1]，通過(guò)靶向3'-非翻譯區(qū)（3'-untranslated region，3'-UTR），抑制靶基因表達(dá)或促進(jìn)靶mRNA降解，參與細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)[2]。miRNA參與多種生物學(xué)功能和生理病理過(guò)程[3]，在腫瘤發(fā)生發(fā)展、腫瘤進(jìn)程和預(yù)后中發(fā)揮重要作用[4]。研究表明，部分miRNA可作為腫瘤預(yù)測(cè)和治療的靶標(biāo)，了解miRNA分子功能有助于了解腫瘤的致病機(jī)制。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，miRNA-1271作為miRNA家族新成員，與腫瘤發(fā)生進(jìn)程存在著密切相關(guān)性。本綜述基于miRNA-1271生物學(xué)結(jié)構(gòu)和功能，討論其在腫瘤發(fā)生進(jìn)程和藥物治療中的作用。

1 miRNA-1271的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性

2008年通過(guò)對(duì)人類胚胎干細(xì)胞miRNA進(jìn)行Solexa深度測(cè)序，鑒定出低拷貝數(shù)的miRNA-1271[5]。作為一種循環(huán)miRNA，miRNA-1271是類ADP-核糖基化因子10（ADP-ribosylation factor-like 10，ARL10）基因的第二個(gè)內(nèi)含子中編碼的miRNA-96旁系同源物[6]，位于5q35染色體。根據(jù)轉(zhuǎn)錄方向，miRNA-1271基因座可產(chǎn)生兩個(gè)轉(zhuǎn)錄本，即miRNA-1271-3p和miRNA-1271-5p，分別產(chǎn)生22個(gè)核苷酸的miRNA（miRBase數(shù)據(jù)庫(kù)編號(hào)：MIMAT0022712、MIMAT0005796）[7]，miRNA-1271 在人體多種組織中表達(dá)，提示其在體內(nèi)具有獨(dú)特的功能[6]。由于miRNA靶向識(shí)別3'-UTR的特性，造成了miRNA-1271在同一類型腫瘤中存在多個(gè)靶點(diǎn)，不同類型腫瘤中有著相同靶點(diǎn)的情況，為研究其功能和生物學(xué)特性提供潛在的證據(jù)。

2 miRNA-1271與腫瘤進(jìn)程

miRNA-1271作為新發(fā)現(xiàn)的一種多功能翻譯后調(diào)節(jié)因子[8]，除參與宿主神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育外[6]，還參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[9]，例如腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、凋亡、遷移、侵襲和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。其作為致癌因子還是抑癌因子，取決于腫瘤類型[10]。由于miRNA-1271是新發(fā)現(xiàn)的miRNA，對(duì)于它的研究還不是十分全面（表1）。

表中研究表明，miRNA-1271在肝細(xì)胞肝癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺乳頭狀癌中下調(diào)，可作為抑癌因子；miRNA-1271在頭頸癌和骨肉瘤中上調(diào)，起到致癌基因作用，其在頭頸癌中的靶點(diǎn)和功能有待進(jìn)一步研究。

依據(jù)表中研究靶點(diǎn)及其功能，可以推斷miRNA-1271在腫瘤發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中的作用。在調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程方面，F(xiàn)OX家族蛋白在細(xì)胞周期調(diào)控中具有重要作用[31]；FOXQ1過(guò)表達(dá)可增強(qiáng)腫瘤的生長(zhǎng)[1]；FOXK2可激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[13]；PI3K/AKT信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞周期具有調(diào)控作用[32]；SPIN1、ALK和IRS1可通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)細(xì)胞增殖并減少細(xì)胞凋亡[33-35]；CDK1表達(dá)降低會(huì)伴有G2/M細(xì)胞周期停滯[36]；CCNG1促進(jìn)細(xì)胞增殖，又參與DNA損傷時(shí)G2/M細(xì)胞周期阻滯及腫瘤誘導(dǎo)凋亡[37]；CCNA1的下調(diào)可導(dǎo)致G0/G1細(xì)胞周期停滯[16]；Capn4參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期及細(xì)胞增殖、凋亡和遷移[38]；TIMP2能夠抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解，抑制細(xì)胞G1/S細(xì)胞周期[39]。以上結(jié)果表明，miRNA-1271可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮生物學(xué)作用。在調(diào)節(jié)腫瘤標(biāo)志蛋白方面，miRNA-1271調(diào)控肝細(xì)胞標(biāo)志蛋白GPC-3和前列腺癌標(biāo)志蛋白EGR的表達(dá)。GPC-3作為與肝腫瘤細(xì)胞的未分化狀態(tài)和侵襲性相關(guān)的癌胚蛋白，參與肝癌的發(fā)生[40]。ERG已經(jīng)被鑒定為在前列腺癌中有希望的生物標(biāo)志物[41]。miRNA-1271調(diào)控特定腫瘤蛋白的表達(dá)，有助于提高臨床診療的靈敏度和特異度。在細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)育方面，雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）可控制許多生物細(xì)胞存活、增殖和生長(zhǎng)感官等事件[42]；FN1作為細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）糖蛋白，對(duì)維持神經(jīng)膠質(zhì)瘤的形態(tài)、細(xì)胞分化和增殖至關(guān)重要[43]；SMO是刺猬（hedgehog，Hh）信號(hào)通路的激活劑之一，有助于胚胎發(fā)育、組織修復(fù)和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)[44]；DIXDC1在神經(jīng)元分化和胚胎皮質(zhì)發(fā)育中起重要作用[45]；SNAI2參與細(xì)胞分化，在發(fā)育中起到至關(guān)重要的作用[27]。以上研究表明，miRNA-1271是細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育重要的調(diào)節(jié)因子。此外，miRNA-1271對(duì)于糖類和脂類代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子也具有重要調(diào)控作用：AMPK是脂代謝和糖代謝的主要調(diào)控分子，MTDH通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK途徑促進(jìn)大腸癌細(xì)胞的厭氧糖酵解[46]；LDHA參與糖酵解，并催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸[47]。在調(diào)控腫瘤細(xì)胞行為方面，EMT可作為轉(zhuǎn)移的微基礎(chǔ)。抑制PTP4A1/c-Src信號(hào)通路可以抑制肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）轉(zhuǎn)移[15]；FOXQ1蛋白可能直接與某些基因結(jié)合并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞EMT[9]；SNAI2在與腫瘤相關(guān)的EMT中起著至關(guān)重要的作用[27]；CCNA1下調(diào)通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)途徑抑制遷移和侵襲[16]；DIXDC1通過(guò)激活WNT信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲[48]；MTDH通過(guò)調(diào)節(jié)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[包括WNT/β-catenin、AKT和促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑]調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移[49]；Capn4和SPIN1 可調(diào)節(jié)下游 WNT/β-catenin 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[25-26]；TIMP2的表達(dá)與多種腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)[50]。綜上可以發(fā)現(xiàn)，miRNA-1271可調(diào)控AMPK、WNT、AKT和MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲和EMT進(jìn)程中具有重要意義。其中，WNT/β-catenin信號(hào)在多種腫瘤中被miRNA-1271調(diào)控，靶向WNT/β-catenin信號(hào)異?；钚詫?duì)于抗癌治療具有重要意義。

綜合研究可發(fā)現(xiàn)，miRNA-1271通過(guò)調(diào)節(jié)與細(xì)胞周期、糖類和脂類代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，腫瘤標(biāo)志蛋白的表達(dá)和信號(hào)通路，起到抑癌或促癌作用。通過(guò)靶點(diǎn)的功能，推斷miRNA-1271的功能，可以為研究miRNA作用機(jī)制提供思路，也為腫瘤治療提供新的方向。

3 miRNA-1271與腫瘤治療

3.1 藥物敏感性與耐藥性

耐藥性是對(duì)腫瘤患者的巨大威脅，研究表明，miRNA-1271參與了細(xì)胞耐藥性的發(fā)生。miRNA-1271通過(guò)抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF1R）/胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1，IRS1）信號(hào)通路相關(guān)蛋白調(diào)節(jié)胃癌SGC7901/DDP細(xì)胞中的順鉑耐藥性[51]；在用順鉑治療胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ANC-1的過(guò)程中，miRNA-1271的表達(dá)呈劑量依賴性上調(diào)，表明miRNA-1271可能介導(dǎo)順鉑的抗癌作用[20]；miRNA-1271可通過(guò)調(diào)節(jié)MTOR的表達(dá)，減少順鉑處理的細(xì)胞增殖并增加其凋亡，增強(qiáng)結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[52]；由miRNA-1271缺乏引起的DNA損傷誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子3（DNA damage-inducible transcript 3，DDIT3）上調(diào)通過(guò)其轉(zhuǎn)錄調(diào)控特性減弱了內(nèi)分泌抵抗性乳腺癌（endocrine-resistant breast cancer，BCa）細(xì)胞中來(lái)曲唑的敏感性[53]；miRNA-1271-5p通過(guò)靶向CDK1增強(qiáng)HCC細(xì)胞系SMMC7721和HuH-7的輻射作用，調(diào)節(jié)HCC細(xì)胞對(duì)放射療法的放射抗性[17]；過(guò)表達(dá)miRNA-1271可以阻斷B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）mRNA 的翻譯，促進(jìn)替莫唑胺誘導(dǎo)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）A172細(xì)胞系凋亡，抑制化學(xué)耐藥性并促進(jìn)化療效果[54]。綜上可以發(fā)現(xiàn)，miRNA-1271可能是藥物的靶標(biāo)，也可以靶向不同基因以增強(qiáng)或抑制藥物敏感性。

3.2 臨床特征與預(yù)后

研究預(yù)后因素有助于臨床治療的決策。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-1271的表達(dá)與胃癌腫瘤大小、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期呈負(fù)相關(guān)[1]；卵巢癌組織中，miRNA-1271高表達(dá)組患者5年生存率約為68%，低表達(dá)組患者5年生存率約為20%，低水平的miRNA-1271與低生存率相關(guān)[18]；低水平的miRNA-1271神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后明顯較差，與臨床分期密切相關(guān)，miRNA-1271高表達(dá)組患者5年生存率約為40%，低表達(dá)組患者5年生存率約為23%[8]；乳腺癌中miRNA-1271表達(dá)水平與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較晚的TNM分期呈負(fù)相關(guān)[26]；肝癌中miRNA-1271的低表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移和TNM分期較晚密切相關(guān)，miRNA-1271高表達(dá)組患者3年總生存率約為42%，低表達(dá)組患者3年生存率約為13%[15]。以上研究表明，miRNA-1271表達(dá)與多種腫瘤的臨床特征相關(guān)，可作為部分腫瘤的預(yù)后指標(biāo)。檢測(cè)miRNA-1271表達(dá)水平有助于了解患者預(yù)后情況，對(duì)腫瘤治療具有輔助診斷效果。

4 小結(jié)與展望

越來(lái)越多的研究表明，miRNA在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。作為新發(fā)現(xiàn)的miRNA，miRNA-1271通過(guò)調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)的各種靶基因，如LDHA、FOXQ1、SPIN1、PDK1、TIMP2等，參與調(diào)節(jié)多種腫瘤細(xì)胞中PI3K/AKT、MAPK和WNT等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，影響腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲、遷移、EMT和轉(zhuǎn)移，并最終影響臨床藥物治療和患者預(yù)后，在腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。目前針對(duì)miRNA-1271的研究還十分有限，其重要的功能和生物學(xué)特性有待進(jìn)一步揭示。非編碼RNA與各類外周血蛋白標(biāo)志物聯(lián)用，提高診斷準(zhǔn)確率，已成為臨床診斷腫瘤的新方向。隨著更多和更大規(guī)模的樣本調(diào)查和對(duì)miRNA-1271精確機(jī)制的研究，miRNA-1271將有望發(fā)展為腫瘤診斷與治療中有希望的生物標(biāo)志物或藥物干預(yù)靶點(diǎn)。