miRNA-1271在腫瘤發(fā)生進程和藥物治療中作用的研究進展

丁慶林，胡康洪

湖北工業(yè)大學(xué)生物工程與食品學(xué)院中德生物醫(yī)學(xué)中心湖北省工業(yè)微生物重點實驗室教育部及國家外專局“細胞調(diào)控與分子藥物學(xué)科111創(chuàng)新引智基地”，武漢 430068

微小RNA（microRNA，miRNA）是長度為19～24個核苷酸的小內(nèi)源性非編碼RNA[1]，通過靶向3'-非翻譯區(qū)（3'-untranslated region，3'-UTR），抑制靶基因表達或促進靶mRNA降解，參與細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)[2]。miRNA參與多種生物學(xué)功能和生理病理過程[3]，在腫瘤發(fā)生發(fā)展、腫瘤進程和預(yù)后中發(fā)揮重要作用[4]。研究表明，部分miRNA可作為腫瘤預(yù)測和治療的靶標，了解miRNA分子功能有助于了解腫瘤的致病機制。越來越多的證據(jù)顯示，miRNA-1271作為miRNA家族新成員，與腫瘤發(fā)生進程存在著密切相關(guān)性。本綜述基于miRNA-1271生物學(xué)結(jié)構(gòu)和功能，討論其在腫瘤發(fā)生進程和藥物治療中的作用。

1 miRNA-1271的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性

2008年通過對人類胚胎干細胞miRNA進行Solexa深度測序，鑒定出低拷貝數(shù)的miRNA-1271[5]。作為一種循環(huán)miRNA，miRNA-1271是類ADP-核糖基化因子10（ADP-ribosylation factor-like 10，ARL10）基因的第二個內(nèi)含子中編碼的miRNA-96旁系同源物[6]，位于5q35染色體。根據(jù)轉(zhuǎn)錄方向，miRNA-1271基因座可產(chǎn)生兩個轉(zhuǎn)錄本，即miRNA-1271-3p和miRNA-1271-5p，分別產(chǎn)生22個核苷酸的miRNA（miRBase數(shù)據(jù)庫編號：MIMAT0022712、MIMAT0005796）[7]，miRNA-1271 在人體多種組織中表達，提示其在體內(nèi)具有獨特的功能[6]。由于miRNA靶向識別3'-UTR的特性，造成了miRNA-1271在同一類型腫瘤中存在多個靶點，不同類型腫瘤中有著相同靶點的情況，為研究其功能和生物學(xué)特性提供潛在的證據(jù)。

2 miRNA-1271與腫瘤進程

miRNA-1271作為新發(fā)現(xiàn)的一種多功能翻譯后調(diào)節(jié)因子[8]，除參與宿主神經(jīng)細胞發(fā)育外[6]，還參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程[9]，例如腫瘤細胞生長、增殖、凋亡、遷移、侵襲和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。其作為致癌因子還是抑癌因子，取決于腫瘤類型[10]。由于miRNA-1271是新發(fā)現(xiàn)的miRNA，對于它的研究還不是十分全面（表1）。

表中研究表明，miRNA-1271在肝細胞肝癌、口腔鱗狀細胞癌、胃癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺乳頭狀癌中下調(diào)，可作為抑癌因子；miRNA-1271在頭頸癌和骨肉瘤中上調(diào)，起到致癌基因作用，其在頭頸癌中的靶點和功能有待進一步研究。

依據(jù)表中研究靶點及其功能，可以推斷miRNA-1271在腫瘤發(fā)生發(fā)展進程中的作用。在調(diào)控細胞周期進程方面，F(xiàn)OX家族蛋白在細胞周期調(diào)控中具有重要作用[31]；FOXQ1過表達可增強腫瘤的生長[1]；FOXK2可激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）途徑，促進腫瘤細胞增殖[13]；PI3K/AKT信號通路對細胞周期具有調(diào)控作用[32]；SPIN1、ALK和IRS1可通過PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增強細胞增殖并減少細胞凋亡[33-35]；CDK1表達降低會伴有G2/M細胞周期停滯[36]；CCNG1促進細胞增殖，又參與DNA損傷時G2/M細胞周期阻滯及腫瘤誘導(dǎo)凋亡[37]；CCNA1的下調(diào)可導(dǎo)致G0/G1細胞周期停滯[16]；Capn4參與調(diào)節(jié)細胞周期及細胞增殖、凋亡和遷移[38]；TIMP2能夠抑制細胞外基質(zhì)的降解，抑制細胞G1/S細胞周期[39]。以上結(jié)果表明，miRNA-1271可通過誘導(dǎo)細胞周期阻滯和調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮生物學(xué)作用。在調(diào)節(jié)腫瘤標志蛋白方面，miRNA-1271調(diào)控肝細胞標志蛋白GPC-3和前列腺癌標志蛋白EGR的表達。GPC-3作為與肝腫瘤細胞的未分化狀態(tài)和侵襲性相關(guān)的癌胚蛋白，參與肝癌的發(fā)生[40]。ERG已經(jīng)被鑒定為在前列腺癌中有希望的生物標志物[41]。miRNA-1271調(diào)控特定腫瘤蛋白的表達，有助于提高臨床診療的靈敏度和特異度。在細胞生長和發(fā)育方面，雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）可控制許多生物細胞存活、增殖和生長感官等事件[42]；FN1作為細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）糖蛋白，對維持神經(jīng)膠質(zhì)瘤的形態(tài)、細胞分化和增殖至關(guān)重要[43]；SMO是刺猬（hedgehog，Hh）信號通路的激活劑之一，有助于胚胎發(fā)育、組織修復(fù)和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)[44]；DIXDC1在神經(jīng)元分化和胚胎皮質(zhì)發(fā)育中起重要作用[45]；SNAI2參與細胞分化，在發(fā)育中起到至關(guān)重要的作用[27]。以上研究表明，miRNA-1271是細胞生長發(fā)育重要的調(diào)節(jié)因子。此外，miRNA-1271對于糖類和脂類代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子也具有重要調(diào)控作用：AMPK是脂代謝和糖代謝的主要調(diào)控分子，MTDH通過調(diào)節(jié)AMPK途徑促進大腸癌細胞的厭氧糖酵解[46]；LDHA參與糖酵解，并催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸[47]。在調(diào)控腫瘤細胞行為方面，EMT可作為轉(zhuǎn)移的微基礎(chǔ)。抑制PTP4A1/c-Src信號通路可以抑制肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）轉(zhuǎn)移[15]；FOXQ1蛋白可能直接與某些基因結(jié)合并誘導(dǎo)腫瘤細胞EMT[9]；SNAI2在與腫瘤相關(guān)的EMT中起著至關(guān)重要的作用[27]；CCNA1下調(diào)通過激活A(yù)MPK信號途徑抑制遷移和侵襲[16]；DIXDC1通過激活WNT信號通路促進腫瘤細胞的遷移和侵襲[48]；MTDH通過調(diào)節(jié)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[包括WNT/β-catenin、AKT和促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑]調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移[49]；Capn4和SPIN1 可調(diào)節(jié)下游 WNT/β-catenin 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[25-26]；TIMP2的表達與多種腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)[50]。綜上可以發(fā)現(xiàn)，miRNA-1271可調(diào)控AMPK、WNT、AKT和MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在腫瘤細胞遷移、侵襲和EMT進程中具有重要意義。其中，WNT/β-catenin信號在多種腫瘤中被miRNA-1271調(diào)控，靶向WNT/β-catenin信號異?；钚詫τ诳拱┲委熅哂兄匾饬x。

綜合研究可發(fā)現(xiàn)，miRNA-1271通過調(diào)節(jié)與細胞周期、糖類和脂類代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，腫瘤標志蛋白的表達和信號通路，起到抑癌或促癌作用。通過靶點的功能，推斷miRNA-1271的功能，可以為研究miRNA作用機制提供思路，也為腫瘤治療提供新的方向。

3 miRNA-1271與腫瘤治療

3.1 藥物敏感性與耐藥性

耐藥性是對腫瘤患者的巨大威脅，研究表明，miRNA-1271參與了細胞耐藥性的發(fā)生。miRNA-1271通過抑制胰島素樣生長因子-1受體（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF1R）/胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1，IRS1）信號通路相關(guān)蛋白調(diào)節(jié)胃癌SGC7901/DDP細胞中的順鉑耐藥性[51]；在用順鉑治療胰腺癌細胞株P(guān)ANC-1的過程中，miRNA-1271的表達呈劑量依賴性上調(diào)，表明miRNA-1271可能介導(dǎo)順鉑的抗癌作用[20]；miRNA-1271可通過調(diào)節(jié)MTOR的表達，減少順鉑處理的細胞增殖并增加其凋亡，增強結(jié)腸癌細胞對化療藥物的敏感性[52]；由miRNA-1271缺乏引起的DNA損傷誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子3（DNA damage-inducible transcript 3，DDIT3）上調(diào)通過其轉(zhuǎn)錄調(diào)控特性減弱了內(nèi)分泌抵抗性乳腺癌（endocrine-resistant breast cancer，BCa）細胞中來曲唑的敏感性[53]；miRNA-1271-5p通過靶向CDK1增強HCC細胞系SMMC7721和HuH-7的輻射作用，調(diào)節(jié)HCC細胞對放射療法的放射抗性[17]；過表達miRNA-1271可以阻斷B細胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）mRNA 的翻譯，促進替莫唑胺誘導(dǎo)的膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）A172細胞系凋亡，抑制化學(xué)耐藥性并促進化療效果[54]。綜上可以發(fā)現(xiàn)，miRNA-1271可能是藥物的靶標，也可以靶向不同基因以增強或抑制藥物敏感性。

3.2 臨床特征與預(yù)后

研究預(yù)后因素有助于臨床治療的決策。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-1271的表達與胃癌腫瘤大小、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期呈負相關(guān)[1]；卵巢癌組織中，miRNA-1271高表達組患者5年生存率約為68%，低表達組患者5年生存率約為20%，低水平的miRNA-1271與低生存率相關(guān)[18]；低水平的miRNA-1271神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后明顯較差，與臨床分期密切相關(guān)，miRNA-1271高表達組患者5年生存率約為40%，低表達組患者5年生存率約為23%[8]；乳腺癌中miRNA-1271表達水平與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較晚的TNM分期呈負相關(guān)[26]；肝癌中miRNA-1271的低表達與腫瘤轉(zhuǎn)移和TNM分期較晚密切相關(guān)，miRNA-1271高表達組患者3年總生存率約為42%，低表達組患者3年生存率約為13%[15]。以上研究表明，miRNA-1271表達與多種腫瘤的臨床特征相關(guān)，可作為部分腫瘤的預(yù)后指標。檢測miRNA-1271表達水平有助于了解患者預(yù)后情況，對腫瘤治療具有輔助診斷效果。

4 小結(jié)與展望

越來越多的研究表明，miRNA在腫瘤進展中發(fā)揮重要作用。作為新發(fā)現(xiàn)的miRNA，miRNA-1271通過調(diào)控腫瘤生長的各種靶基因，如LDHA、FOXQ1、SPIN1、PDK1、TIMP2等，參與調(diào)節(jié)多種腫瘤細胞中PI3K/AKT、MAPK和WNT等多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，影響腫瘤細胞增殖、凋亡、侵襲、遷移、EMT和轉(zhuǎn)移，并最終影響臨床藥物治療和患者預(yù)后，在腫瘤的進展中發(fā)揮重要作用。目前針對miRNA-1271的研究還十分有限，其重要的功能和生物學(xué)特性有待進一步揭示。非編碼RNA與各類外周血蛋白標志物聯(lián)用，提高診斷準確率，已成為臨床診斷腫瘤的新方向。隨著更多和更大規(guī)模的樣本調(diào)查和對miRNA-1271精確機制的研究，miRNA-1271將有望發(fā)展為腫瘤診斷與治療中有希望的生物標志物或藥物干預(yù)靶點。