特利加壓素在感染性休克中的研究進(jìn)展

陳湘威，馬盈盈

（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院，廣東 廣州）

0 引言

膿毒癥（Sepsis）是由于機(jī)體對感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能不全。感染性休克是膿毒癥的一種類型，是導(dǎo)致病死率明顯增加的循環(huán)系統(tǒng)衰竭、細(xì)胞核代謝異常[1]。膿毒癥和感染性休克每年影響世界數(shù)百萬人，死亡率到達(dá)25%以上[2]。研究顯示，小劑量的特利加壓素可能升高對其它血管活性藥物抵抗的感染性休克患者的血壓，恢復(fù)血管縮張力，保持腎血流量及尿量[3-5]。2016 年膿毒癥治療指南[2]明確推薦使用小劑量的特利加壓素以降低去甲腎上腺素的劑量。本文將特利加壓素在感染性休克中的臨床應(yīng)用進(jìn)行概述。

1 感染性休克

1.1 發(fā)病機(jī)制

感染性休克是全身炎癥反應(yīng)綜合征導(dǎo)致自身損害的結(jié)果。當(dāng)機(jī)體受到感染性侵襲時，可引起全身炎癥反應(yīng)。細(xì)菌或毒素激活巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，釋放大量的炎癥介質(zhì)，其中白細(xì)胞介素-1（IL-1）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是最早釋放的炎癥介質(zhì)，可進(jìn)一步激活機(jī)體炎癥細(xì)胞，引起廣泛的全身代謝和生理功能的改變，主要包括：①發(fā)熱和白細(xì)胞動員；②肝臟合成功能改變；③能量利用障礙；④血管通透性增加等[1]。

感染性休克主要病理生理變化是廣泛血管舒張和毛細(xì)血管通透性增高，使有效循環(huán)容量明顯減少。其主要的發(fā)病機(jī)制是：①一氧化氮爆發(fā)性釋放：TNF 等炎癥性細(xì)胞因子刺激巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等，激活一氧化氮合酶，使一氧化氮爆發(fā)性釋放，血管強(qiáng)烈擴(kuò)張，嚴(yán)重時出現(xiàn)對α 受體激動劑無反應(yīng)的“血管麻痹”狀態(tài)；②血管內(nèi)皮損傷和毛細(xì)血管通透性增加，大量液體滲出血管，同時，骨骼肌細(xì)胞膜被破壞，使液體進(jìn)入細(xì)胞外；③炎癥性細(xì)胞因子同時經(jīng)經(jīng)典及旁路途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，C3a 和C5a 等補(bǔ)體系統(tǒng)激活產(chǎn)物引起毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加；④微生物的各種抗原因子與凝血因子Ⅻ激活凝血、纖溶、激鈦及激肽系統(tǒng)，導(dǎo)致血管擴(kuò)張[1]?？傊?，細(xì)菌、病毒、真菌、毒素等感染性致病原通過激活機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張和毛細(xì)血管通透性增加，從而出現(xiàn)循環(huán)血流減少、組織灌注不足、器官功能障礙。

1.2 治療

2018 年拯救膿毒癥患者委員會（Surviving Septic Campaign，SCC）在原3 小時、6 小時集束化治療的基礎(chǔ)上，提出新的膿毒癥集束化治療，包括：①測定血乳酸；②使用抗生素前采集血培養(yǎng)；③使用廣譜抗生素；④采用晶體液進(jìn)行液體復(fù)蘇，液體量達(dá)到30mL/kg 或乳酸≥4mmol/l；⑤當(dāng)液體復(fù)蘇期間或液體復(fù)蘇后平均動脈壓仍然無法達(dá)到≥65mmHg 時使用血管加壓素[6]。

2 特利加壓素

2.1 藥理學(xué)作用

特利加壓素（Terlipressin）是一種天然精氨酸血管加壓素（Arginine Vasopressin，AVP）類似物。其化學(xué)名為三甘氨酸-賴氨酸加壓素（Triglycyl-Lysine Vasopressin），是一種合成的12 個氨基酸多肽，是新型長效天然精氨酸加壓素[5,7]。特利加壓素是一個前體藥物，本身無生物活性，在循環(huán)中被氨基肽酶切除N-端3個甘氨酸迅速轉(zhuǎn)化為具有生物活性的賴氨酸加壓素，這導(dǎo)致了血管活性賴氨酸血管加壓素的“緩慢釋放”?！熬徛尫拧睓C(jī)制使特利加壓素的藥物半衰期長達(dá)6h，引起門靜脈壓持續(xù)降低約103 分鐘，其消除半衰期為50min[5,7]。加壓素不足可導(dǎo)致兒茶酚胺抵抗的感染性休克、心源性休克和心臟驟?；颊叱霈F(xiàn)低血壓。研究顯示，輸注特利加壓素到產(chǎn)生加壓素的血藥濃度為20-30pg/mL 時，灌注不足的器官會產(chǎn)生升壓反應(yīng)。靜脈給予低劑量的特利加壓素可恢復(fù)腎、腸系膜、肺和心血管的血管擴(kuò)張力[5]。

2.2 生理作用

血管加壓素是從腦垂體釋放的一種具有多種生理作用的肽激素，又稱抗利尿激素。血管加壓素通過激活血管平滑肌中V1 受體來誘導(dǎo)血管收縮[8]。特利加壓素作為一種加壓素類似物，其治療感染性休克的主要機(jī)制：①作用于血管平滑肌細(xì)胞的V1 受體，通過與磷脂酶C 結(jié)合和增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度介導(dǎo)，收縮內(nèi)臟血管平滑肌，減少內(nèi)臟血流量，增加有效循環(huán)血量和心輸出量，從而升高血壓；②激活腎收集管和內(nèi)皮細(xì)胞的V2 受體產(chǎn)生抗利尿效應(yīng)，使尿量增加，減少腎損傷。特利加壓素是一種合成的抗利尿激素類似物，對V1 受體具有更大的選擇性，因此，能有效替代或補(bǔ)充抗利尿激素[9]。

2.3 特利加壓素治療感染性休克的研究現(xiàn)狀

2.3.1 對血流動力學(xué)的影響

特利加壓素能改善感染性休克患者的血流動力學(xué)。張曉勤[10]等的研究發(fā)現(xiàn)，對于經(jīng)積極液體復(fù)蘇并使用大劑量去甲腎上腺素治療后、循環(huán)仍難以維持的感染性休克患者，加用特利加壓素能使外周循環(huán)阻力指數(shù)（SVRI）、平均動脈壓（MAP）明顯上升，6h 內(nèi)能達(dá)到目標(biāo)水平，且心指數(shù)（CI）顯著下降，尿量增多。Albanese[11-13]的研究與之基本一致。陳志[14]等的研究發(fā)現(xiàn)，靜脈微量泵入特利加壓素0.01-0.04 U/min，患者48 h、72 h 心率顯著減慢，72 h 中心靜脈壓(CVP) 明顯降低。Choudhury[15]等的研究顯示， 92.9% 的肝硬化合并感染性休克患者在使用特利加壓素48 小時內(nèi)平均動脈壓能達(dá)到65mmHg 以上。此外，在不影響膿毒癥患者微循環(huán)的情況下，增加0.5mg 的特利加壓素可以改善患者的血流動力學(xué)參數(shù)，以減少去甲腎上腺素的用量[16]。2016 年膿毒癥治療指南也明確推薦使用小劑量的特利加壓素以降低去甲腎上腺素的劑量[2]。

特利加壓素也能改善感染性休克的老年、兒童患者的血流動力學(xué)。羅俊華[17]的研究顯示，對于高齡感染性休克患者，小劑量持續(xù)輸注特利加壓素聯(lián)合去甲腎上腺素在用藥后6h-48h 患者心率顯著降低，平均動脈壓、乳酸清除率明顯增高，每小時尿量和肌酐清除、濾過水排泄分?jǐn)?shù)升高。方放[18]等發(fā)現(xiàn)使用多巴胺治療無效的超高齡（≥80 歲）感染性休克患者改用特利加壓素后平均動脈壓較前明顯升高、休克指數(shù)明顯下降、心率升高，而直接使用特利加壓素的超高齡感染性休克患者也可產(chǎn)生相同治療效果。在難治性休克兒童的血管加壓素/肌力治療中加入特利加壓素可以升高平均動脈壓、降低心率[19]。

2.3.2 對并發(fā)癥、死亡率的影響

單獨(dú)使用特利加壓素或?qū)⑵渑c去甲腎上腺素聯(lián)用并不能改善感染性休克患者的并發(fā)癥、死亡率。Gordon[20]等的研究顯示，單純使用去甲腎上腺素的157 例感染性休克患者與早期（6h 內(nèi)）開始加壓素治療（＜0.06U/min）的165 例感染性休克患者相比，28 天死亡率無差別，分別為27.5%、30.9%。同時，Russell[21]的研究也顯示，特利加壓素并不能改變患者的28 天死亡率及90 天死亡率。另一項(xiàng)多中心、雙盲的隨機(jī)對照研究的結(jié)果也顯示，早期使用特利加壓素（20-160μg/h）與去甲腎上腺素治療感染性休克，并不能改善患者的28 天死亡率、疾病嚴(yán)重程度[22]。Albanese[11，12，14，13]等的隨機(jī)對照研究結(jié)果與之一致。此外，特利加壓素也不能降低難治性休克的兒童的死亡率[19]。但是，Choudhury[19]等的研究顯示，使用特利加壓素治療的48h 生存率為95.2% ，比使用去甲腎上腺素治療的患者顯著增高（71.4%）。動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，與抗利尿激素相比，特利加壓素能延長生存時間[24]。

2.3.3 不良反應(yīng)

由于血管加壓素作用的V 受體分為V1 、V2、V3，V1 受體除了分布于血管平滑肌細(xì)胞，還分布于心肌細(xì)胞、腎集合管、子宮平滑肌細(xì)胞，V2 受體分布于腎集合管、內(nèi)皮細(xì)胞，V3 受體分布于腦垂體。因此，當(dāng)血管加壓素進(jìn)入體內(nèi)，可激活多個部位的V 受體，引起相應(yīng)的不良反應(yīng)。

2.3.3.1 心律失常

心律失常是特利加壓素常見的不良反應(yīng)。研究顯示，無急性冠脈綜合征、嚴(yán)重心力衰竭的396 例患者使用血管加血素后，0.76% 的患者出現(xiàn)心臟驟停[21]。另一項(xiàng)研究中0.98% 的患者出現(xiàn)嚴(yán)重心律不齊，3.4%的患者出現(xiàn)急性冠脈綜合征[20]。此外，還有患者出現(xiàn)急性心肌梗死或心肌缺血、心律失常，其發(fā)生率分別為0.68%、2.38%[22]，但是其發(fā)生率較去甲腎上腺素低。

2.3.3.2 局部缺血

高劑量特利加壓素能引起血管收縮，因此，使用時會出現(xiàn)不同程度組織缺血[22]。研究顯示，使用特利加壓素的患者中，5.4%-12.6%的患者出現(xiàn)局部缺血，并且76%的缺血患者是在輸注特利加壓素的第一個24 小時即出現(xiàn)。此外，1.02%-8.5%的患者出現(xiàn)急性腸系膜缺血[20][22]。但是，特利加壓素并未增加難治性休克兒童組織缺血的風(fēng)險[19]。

2.3.3.3 其它

一項(xiàng)病例報道，一位肝硬化患者在長期使用（21 天）特利加壓素后出現(xiàn)低鈉血癥。使用特利加壓素后出現(xiàn)低鈉血癥可能是由于特利加壓素作用于內(nèi)臟V1 受體和腎集合管中V2 受體。還有病人出現(xiàn)腹瀉、腹痛等不良反應(yīng)[22]，可能與特利加壓素作用于各部位的V1、V2 受體有關(guān)。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，小劑量的特利加壓素能改善感染性休克患者血流動力學(xué)，降低去甲腎上腺素的劑量，但是，局部組織缺血、嚴(yán)重心律失常等不良反應(yīng)隨著劑量的增加而增高。因此，在使用特利加壓素進(jìn)行液體復(fù)蘇時，應(yīng)反復(fù)評估患者的血流動力學(xué)，避免大劑量的特利加壓素輸注，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。同時，仍需要更多大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究驗(yàn)證特利加壓素對于感染性休克患者病死率、并發(fā)癥的改善效果。