維生素D 與2 型糖尿病大血管并發(fā)癥

賀凱悅，李子玲

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院 內(nèi)分泌科，內(nèi)蒙古 包頭）

1 流行病學(xué)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國(guó)城鎮(zhèn)化率逐年增高，城鎮(zhèn)化改變了人們生活方式，生活節(jié)奏明顯加快，使人們長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀態(tài)，陽(yáng)光照射時(shí)間相對(duì)減少，體力活動(dòng)也明顯減少，人口老齡化，兒童青少年及成人的超重率及肥胖率明顯增加，中國(guó)人2 型糖尿病遺傳易感性，我國(guó)糖尿病發(fā)病率逐年上升[1]。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF)在2017 年發(fā)布的全球糖尿病地圖數(shù)據(jù)顯示，目前全球一共有4.25 億的成人糖尿病患者，而我國(guó)的成人糖尿病患者的數(shù)量已高達(dá)1.14億，居全世界第一，預(yù)計(jì)到2045 年將增至1.2 億。糖尿病的流行給國(guó)家和社會(huì)、家庭、個(gè)人帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。維生素D 缺乏癥隨著全球慢性疾病的日益增加不再罕見(jiàn)，許多證據(jù)表明，2 型糖尿病患者的維生素D 明顯低于正常人，維生素D 缺乏患者患心血管疾病、糖尿病、癌癥等風(fēng)險(xiǎn)高于維生素D 正常者[3]。

2 維生素D

維生素D是調(diào)節(jié)鈣磷穩(wěn)態(tài)的脂溶性類(lèi)固醇激素，人體內(nèi)維生素D 大部分是通過(guò)紫外線(xiàn)照射內(nèi)源性產(chǎn)生，而只有小部分是從從食物中獲得。體內(nèi)的活性維生素D最初是在肝臟內(nèi)通過(guò)25-羥化酶形成25（OH)D3（骨化二醇，oxylateddiol)，然后在腎臟通過(guò)25（OH)D3-1α- 羥化酶形成1-25（OH)D3（骨化三醇，calcitriol)，最后進(jìn)入血液和維生素D結(jié)合蛋白相結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

3 維生素D 與糖尿病

許多研究已證實(shí)維生素D 不足和2 型糖尿病的發(fā)生有密切聯(lián)系。維生素D 從以下幾個(gè)方面影響胰島素敏感性：1）1，25(OH)2D可刺激胰島素受體表達(dá)，影響胰島素敏感性[4]；2）1，25(OH)2D 可能會(huì)通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖型激活受體-δ（PPAR-δ）增強(qiáng)胰島素的敏感性[4]；3）1，25(OH)2D 能直接通過(guò)組織中的維生素D受體或間接調(diào)節(jié)血鈣水平來(lái)提高胰島素敏感[5]。

2 型糖尿病患者的體內(nèi)存在慢性炎癥反應(yīng)。炎癥因子可通過(guò)直接和間接2 條途徑導(dǎo)致胰島素抵抗：①直接影響胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而誘發(fā)胰島素抵抗；②間接通過(guò)誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙，使血管的通透性下降，外周血流減少，相關(guān)組織如肝臟、脂肪和肌肉的胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)減少，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[6]。1，25(OH)2D 可以通過(guò)下調(diào)NF-κB 活性及IL-6、TNF-α 的表達(dá)，來(lái)改善炎癥反應(yīng)[6]。有研究表明1，25(OH)2D 可以通過(guò)抑制膽固醇攝取和泡沫細(xì)胞形成及促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞的發(fā)育提供保護(hù)途徑，來(lái)對(duì)抗由2 型糖尿病所致的全身慢性炎癥介導(dǎo)的β 細(xì)胞破壞[4]。有研究證明補(bǔ)充活性維生素D3 后，2 型糖尿病患者血清中炎癥指標(biāo)水平較治療前有所下降，如TNF-α、IL-6 等[6]。

Hu 等人研究表明在2 型糖尿病患者中補(bǔ)充維生素D 可以改善HbA1c、胰島素抵抗和胰島素的短期干預(yù)[5]。還有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素d 可以改善焦慮和維生素d 缺乏的女性糖尿病患者的情緒狀態(tài)和抗炎生物標(biāo)志物[7]。

4 糖尿病與大血管病變

糖尿病大血管并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，可以累及全身的大、中動(dòng)脈。2 型糖尿病常見(jiàn)的大血管并發(fā)癥包括心腦血管病及外周血管病，患者的預(yù)后及生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，也是糖尿病患者致死和致殘的最主要的原因。動(dòng)脈粥樣硬化與許多高危因素有關(guān)，如糖尿病病程長(zhǎng)短、血糖控制水平、高血壓、血脂及吸煙史等[8]。動(dòng)脈粥樣硬化早期階段，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙由高膽固醇引起，然后誘導(dǎo)白細(xì)胞浸潤(rùn)、血小板活化、平滑肌細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[8]。

5 維生素D 與糖尿病大血管并發(fā)癥

維生素D 可以通過(guò)抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和血管重構(gòu)降低動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈血管鈣化。大量研究證實(shí)2 型糖尿病患者普遍缺乏維生素D，Hala 等研究的證據(jù)表明，患有2 型糖尿病的維生素D 缺乏癥患者患心血管疾病和腎病的風(fēng)險(xiǎn)更高[11]。相關(guān)研究表明，維生素D 被認(rèn)為在血管內(nèi)皮功能中發(fā)揮重要作用，由維生素D 受體（VDR）和1α- 羥化酶介導(dǎo)，維生素D 缺乏導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損[9]。維生素D 缺乏導(dǎo)致甲狀旁腺激素(PTH)血液水平升高，過(guò)高的PTH 水平可增強(qiáng)心肌收縮力和心肌鈣化，是導(dǎo)致心血管疾病的部分誘因[10]。維生素D 可通過(guò)抑制如IL-6、TNF-α 及C-反應(yīng)蛋白(C R P)等炎性因子的分泌來(lái)調(diào)節(jié)炎癥狀態(tài)，來(lái)減少動(dòng)脈血管壁的慢性炎癥反應(yīng)。維生素D 還可以通過(guò)乙酰化作用，抑制血管內(nèi)皮泡沫細(xì)胞的形成，降低2 型糖尿病患者LDL 的氧化水平。Li 等研究發(fā)現(xiàn)維生素D 通過(guò)VDR 介導(dǎo)的機(jī)制顯著抑制腎素轉(zhuǎn)錄，是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的一種負(fù)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑[12]。補(bǔ)充維生素D 可降低維生素D 缺乏的成人中心血壓[13]。

導(dǎo)致人體大、小血管功能紊亂的常見(jiàn)原因之一包括血管鈣化，主要通過(guò)鈣鹽沿著血管壁沉積。維生素D 通過(guò)鈣磷代謝參與礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)及骨骼形成。有研究報(bào)道動(dòng)脈鈣化與腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1β、IL-6 等促炎癥因子有關(guān)，生理劑量的維生素D 可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥抑制鈣化[14]。焦昌安[15]等研究表明維生素D缺乏可以誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。喻佛定[16]研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期補(bǔ)充維生素D 能有效降低T2DM 患者胰島素抵抗，抑制炎性反應(yīng)，減輕冠狀動(dòng)脈鈣化。但有關(guān)研究報(bào)道，過(guò)高或者過(guò)低的維生素D水平均會(huì)通過(guò)復(fù)雜的機(jī)制導(dǎo)致血管鈣化的加重。

6 總結(jié)

糖尿病大血管病變嚴(yán)重影響著糖尿病患者的預(yù)后及生活質(zhì)量，維生素D 在糖尿病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，合理補(bǔ)充維生素D 可以減輕胰島素抵抗、減少炎癥介質(zhì)，延緩動(dòng)脈粥樣硬化，減少糖尿病大血管病變，提高患者生活質(zhì)量。肥胖本身可導(dǎo)致維生素D 缺乏及體內(nèi)低度炎性反應(yīng)[17]，對(duì)大血管病變有一定影響。非肥胖2 型糖尿病患者的血脂較肥胖2 型糖尿病患者低，但外周血管病變患病率差異卻無(wú)明顯差異[16]。對(duì)于非肥胖2 型糖尿病患者的維生素D 補(bǔ)充研究較少，維生素D 應(yīng)用于非肥胖型2 型糖尿病的臨床預(yù)防和治療糖尿病及大血管病變還需進(jìn)一步研究。