進(jìn)展期胃癌分子靶向治療及免疫治療的研究進(jìn)展

李明，張洪濤

阜陽市第二人民醫(yī)院腫瘤科，安徽 阜陽 236000

在世界范圍內(nèi)，亞洲為胃癌發(fā)病率最高的地區(qū)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年中國惡性腫瘤新發(fā)病例42.92萬例，死亡病例28.14萬例，而胃癌的發(fā)病率和病死率分別為679.1/10萬和498/10萬[1]。盡管近年來胃癌的發(fā)病率及病死率均有所下降，但中晚期胃癌患者的治療仍是困擾醫(yī)學(xué)界的一大難題。近年來醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷提高，研究者對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制進(jìn)行了深入探索，并且針對某些靶點(diǎn)研制出了相應(yīng)的靶向藥物。靶向藥物在肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤中均取得了客觀的療效，而靶向藥物在進(jìn)展期胃癌中的療效亦獲得臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。近年來針對進(jìn)展期胃癌分子靶向治療及免疫治療的臨床研究越來越多，本文就進(jìn)展期胃癌分子靶向治療及免疫治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 進(jìn)展期胃癌的分子靶向治療

1.1 抗表皮生長因子受體抗體

西妥昔單抗（Cetuximab）屬于選擇性結(jié)合表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）單克隆抗體，其具有抗腫瘤作用，主要與抑制酪氨酸激酶的活性密切相關(guān)。國內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)、多中心Ⅱ期臨床研究探討了西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱和順鉑（C+XP）在進(jìn)展期胃癌或胃食管交界處腺癌中的療效，該研究納入了47例未經(jīng)治療的進(jìn)展期胃癌或胃食管交界處腺癌患者，給予西妥昔單抗（首次400 mg/m2，第2次起250 mg/m2）+順鉑（80 mg/m2，3周）+卡培他濱（2000 mg/m2，3周）治療?？陀^有效率（objective response rate，ORR）為主要終點(diǎn)，總生存期（overall survival，OS）、無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、不良反應(yīng)和預(yù)測性生物標(biāo)志物為次要終點(diǎn)。結(jié)果顯示，患者的ORR為53.2%，中位PFS和中位OS分別為5.2個(gè)月和10.8個(gè)月；最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（25.0%）、惡心/嘔吐（11.5%）和皮疹/脫屑（9.6%）。該研究的結(jié)果表明，C+XP作為一線方案治療進(jìn)展期胃癌或胃食管交界處腺癌具有較好的療效和耐受性，皮疹的嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)化生長因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）水平與患者的療效有關(guān)，EGFR過表達(dá)可能是西妥昔單抗治療療效的預(yù)測指標(biāo)[2]。另有研究顯示，氟尿嘧啶+伊立替康+亞葉酸鈣聯(lián)合西妥昔單抗（FOLFIRI+C）在晚期胃癌的治療中具有較好的療效，且其不良反應(yīng)與單藥伊立替康相比未見明顯增加[3]。

1.2 抗人表皮生長因子受體2抗體

曲妥珠單抗（Trastuzumab）是靶向作用于人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的單克隆抗體，能夠與HER2特異性結(jié)合，通過阻斷EGFR與HER2的結(jié)合抑制腫瘤細(xì)胞生長。CGOG1001研究納入了51例HER2陽性的進(jìn)展期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者，給予曲妥珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱方案治療，其中位PFS和中位OS分別為9.5個(gè)月和19.5個(gè)月，其中HER2強(qiáng)陽性患者的中位OS更高（20.9個(gè)月）[4]。JFMC45-1102研究納入了47例年齡≥20歲、HER2陽性、以前接受過治療（除了曲妥珠單抗和紫杉類）、不能切除或復(fù)發(fā)的胃腺癌患者，給予曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療，其中位PFS和中位OS分別為5.1個(gè)月和17.1個(gè)月[5]。該研究表明，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇作為HER2陽性晚期胃癌的二線治療方案具有可行性，但需進(jìn)一步嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶φ赵囼?yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究探討了曲妥珠單抗聯(lián)合替吉奧（S-1）在老年HER2陽性進(jìn)展期胃癌患者中的療效，結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合S-1治療老年HER2陽性進(jìn)展期胃癌具有較高的可行性和安全性[6]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究探討了曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶（DOF）一線治療HER2陽性進(jìn)展期胃癌或胃食管交界處腺癌的臨床療效，該研究共納入15例患者，給予DOF聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量的曲妥珠單抗治療，結(jié)果顯示ORR為60%，中位PFS和中位OS分別為9.2個(gè)月和19.4個(gè)月，3級中性粒細(xì)胞減少3例（20%）[7]。上述結(jié)果說明，對于HER2陽性的進(jìn)展期胃癌或胃食管交界處腺癌患者，DOF+曲妥珠單抗可能具有較好的療效，但仍需Ⅱ期臨床研究的最終數(shù)據(jù)。另有Ⅱ期臨床試驗(yàn)共納入26例HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌患者，給予曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶（mDCF）治療，結(jié)果顯示，ORR為65%，中位PFS和中位OS分別為13.0個(gè)月和24.9個(gè)月，該方案顯示了確切的療效，且具有較好的安全性及耐受性[8]。此外，國內(nèi)亦有研究表明曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER2陽性進(jìn)展期胃癌的治療中具有較好的臨床療效，且耐受性良好[9]。

1.3 EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制劑

拉帕替尼（Lapatinib）作為酪氨酸激酶抑制劑，雙向結(jié)合了EGFR和HER2兩個(gè)靶點(diǎn)，在其自身磷酸化和抑制受體激活的過程中，還能與EGFR和HER2二聚體結(jié)合，進(jìn)而抑制下游信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，并控制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究EORTC 40071探討了拉帕替尼聯(lián)合表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶（ECF）一線治療轉(zhuǎn)移性胃癌的臨床療效，該研究共納入72例轉(zhuǎn)移性胃癌患者，其中符合條件者28例，隨機(jī)分為拉帕替尼+ECF組或安慰劑+ECF組，每組14例，PFS為主要終點(diǎn)。結(jié)果表明，拉帕替尼+ECF組和安慰劑+ECF組患者的中位PFS（8.0個(gè)月vs5.9個(gè)月）和中位OS（13.8個(gè)月vs10.1個(gè)月）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明拉帕替尼+ECF方案具有耐受性，但療效未達(dá)到預(yù)期[10]。

1.4 抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體

貝伐珠單抗（Bevacizumab）能夠與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）特異性結(jié)合，阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）相關(guān)信號通路，同時(shí)抑制腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞及血管增生。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床研究探討了貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑、卡培他濱方案治療進(jìn)展期胃癌的療效，該研究納入了202例不可切除的進(jìn)展期胃癌或胃食管交界處腺癌患者，隨機(jī)分為安慰劑組（n=102）和貝伐珠單抗組（n=100）。結(jié)果顯示，兩組患者的OS和PFS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），貝伐珠單抗組患者的耐受性良好，其中最主要的不良反應(yīng)為出血（貝伐珠單抗組4%，安慰劑組12%）[11]。該研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑、卡培他濱在不可切除的進(jìn)展期胃癌患者中具有良好的耐受性，但PFS和OS未見明顯延長。

1.5 抗VEGFR 抗體

雷莫蘆單抗（Ramucirumab）作為人源化單克隆抗體，主要通過與VEGFR2特異性結(jié)合，間接發(fā)揮抗腫瘤作用。RAINBOW的亞洲亞組Ⅲ期臨床研究表明，雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇治療相較于單純紫杉醇治療可延長進(jìn)展期胃癌患者的中位PFS（5.5個(gè)月vs2.8個(gè)月）和中位OS（12.1個(gè)月vs10.5個(gè)月），且未出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)[12]。該研究表明，在亞洲，雷莫盧單抗聯(lián)合紫杉醇治療進(jìn)展期胃癌能夠延長患者的PFS與OS，是一種安全且有效的治療方案。

一項(xiàng)開放性Ⅱ期臨床研究對轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌一線治療失敗后改用雷莫蘆單抗治療的療效進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果表明，雷莫蘆單抗單藥治療一線化療失敗后的胃癌具有有效性和安全性[13]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究采用白蛋白紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗二線治療進(jìn)展期胃癌，結(jié)果顯示白蛋白紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗治療具有良好的療效和耐受性，可作為進(jìn)展期胃癌患者的二線治療方案[14]。穆毅和孫德宇[15]的研究發(fā)現(xiàn)，雷莫蘆單抗聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療相較于單一調(diào)強(qiáng)放療治療胃癌具有明顯的生存優(yōu)勢且不良反應(yīng)未明顯增加。

1.6 VEGF/VEGFR 酪氨酸激酶抑制劑

阿帕替尼（Apatinib）同樣是針對VEGFR2的酪氨酸激酶抑制劑，其結(jié)合位點(diǎn)是細(xì)胞內(nèi)的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP），兩者結(jié)合后能夠抑制VEGF下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤新生血管生成。Li等[16]的研究探討了阿帕替尼在復(fù)發(fā)、晚期、轉(zhuǎn)移胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌中的療效，該研究納入267例患者，隨機(jī)分為兩組，一組接受阿帕替尼治療（n=176），另一組接受安慰劑治療（n=91）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼組患者的中位PFS（2.6個(gè)月vs1.8個(gè)月）和中位OS（6.5個(gè)月vs4.7個(gè)月）均長于安慰劑組。長期不良反應(yīng)為手足綜合征、高血壓等，且患者可耐受。該研究證實(shí)，阿帕替尼可作為二線治療失敗、晚期、轉(zhuǎn)移胃癌患者的一個(gè)備選方案。另一項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，阿帕替尼在真實(shí)世界中對胃癌患者具有有效性和安全性，且既往接受過抗血管生成藥物治療的患者更易受益[17]。

2 進(jìn)展期胃癌的免疫治療

2.1 程序性死亡受體1抗體

2.1.1 Nivolumab Nivolumab能夠與T細(xì)胞表面的程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）結(jié)合，抑制PD-1/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，恢復(fù)T細(xì)胞的正常免疫監(jiān)視功能，提高T細(xì)胞的殺傷力。Kang等[18]研究了Nivolumab治療胃癌的療效，共招募493例最多接受一種化療方案且未接受過PD-1治療的無法切除的進(jìn)展期或復(fù)發(fā)性胃或胃食管交界癌患者，隨機(jī)分為Nivolumab組（n=330）和安慰劑組（n=163）。兩組患者的平均隨訪時(shí)間分別為8.87個(gè)月和8.59個(gè)月，中位OS分別為5.26個(gè)月和4.14個(gè)月，12個(gè)月生存率分別為26.2%和10.9%，治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為10%和4%，治療相關(guān)性死亡率分別為2%和1%。該研究表明Nivolumab可能是晚期胃或胃食管交界癌的一種新的治療方案。ONO-4538-12的日本亞組研究也顯示了Nivolumab組患者較安慰劑組有更好的OS和更低的死亡風(fēng)險(xiǎn)[19]。

2.1.2 Pembrolizumab Pembrolizumab作為抗PD-1藥物，其作用機(jī)制類似于Nivolumab，但具有不同于Nivolumab的PD-1結(jié)合位點(diǎn)。KEYNOTE-012研究納入39例PD-1陽性、既往化療失敗的進(jìn)展期胃癌患者，給予Pembrolizumab治療。結(jié)果顯示，部分緩解（partial response，PR）8例（21%），疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）5例（13%），且亞洲與非亞洲患者的療效相近?；颊叩闹形籔FS和中位OS分別為1.9個(gè)月和11.4個(gè)月，6個(gè)月PFS率達(dá)26%。主要不良事件為食欲不振、乏力、瘙癢、甲狀腺功能減退和關(guān)節(jié)痛，但均可耐受[20]。該研究表明Pembrolizumab作為進(jìn)展期胃癌的治療方案是有效且可耐受的。KEYNOTE-061研究納入395例既往接受過治療的進(jìn)展期胃或胃食管交界癌患者，隨機(jī)分為 Pembrolizumab組（n=196）和紫杉醇組（n=199）。結(jié)果顯示，Pembrolizumab組較紫杉醇組患者的中位PFS（1.5個(gè)月vs4.1個(gè)月）和中位OS（9.1個(gè)月vs8.3個(gè)月）均無明顯優(yōu)勢，但Pembrolizumab組患者3～5級治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率較紫杉醇組低（14%vs35%）[21]。該研究表明，雖然Pembrolizumab治療進(jìn)展期胃癌較紫杉醇無生存優(yōu)勢，但毒性更低，患者更易耐受。KEYNOTE-059研究中采用Pembrolizumab單藥或聯(lián)合順鉑+5-氟尿嘧啶作為晚期胃癌的一線治療方案，均顯示出了較好的抗腫瘤活性，且具有安全性和耐受性[22]。

2.2 PD-L1抗體

Avelumab可在阻斷PD-L1的基礎(chǔ)上，攔截免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1通路，使正常T細(xì)胞得到解放，活化機(jī)體腫瘤免疫系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。一項(xiàng)國際性Ⅲ期臨床試驗(yàn)以進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃癌或胃食管交界處腺癌患者為研究對象，對其一線誘導(dǎo)化療后接受Avelumab維持治療的療效進(jìn)行分析，該研究共納入499例未經(jīng)治療的局部晚期HER2陽性的胃癌或胃食管交界處腺癌患者，首先均接受奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣（FOLFOX）或奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案治療12周，然后將疾病得到控制（完全緩解、PR和SD）的患者1∶1隨機(jī)分為兩組，分別接受Avelumab和繼續(xù)一線方案化療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，接受Avelumab治療的患者相較于維持一線方案化療的患者具有更長的OS[23]。該研究表明，一線誘導(dǎo)化療后采用Avelumab維持治療可成為晚期胃癌或胃食管交界處腺癌患者的一種替代治療策略。

3 小結(jié)

靶向藥物及免疫藥物在進(jìn)展期胃癌的治療中均取得了一定的成效，目前對各類靶向及免疫藥物的研究開發(fā)仍在如火如荼地進(jìn)行。相信隨著未來科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，進(jìn)展期胃癌患者將會獲得更好的生存獲益。