血府逐瘀湯加味聯(lián)合依托泊苷和順鉑化療方案治療晚期肺癌的臨床療效及對血流指標(biāo)的影響

楊成林，馮偉峰，朱詩平，陳學(xué)信，周洪恩，梁輝

1暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科，廣州 057000

2河南省義煤總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 義馬 472300

肺癌是中國患病率最高的惡性腫瘤[1]，病死率亦較高，其中，非小細(xì)胞肺癌是其常見病理類型，容易復(fù)發(fā)，預(yù)后較差。晚期肺癌患者會出現(xiàn)不同程度的聲嘶、胸痛、咳血等癥狀[2]，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量，并給生活和經(jīng)濟(jì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。臨床上，ⅢA、ⅢB期晚期肺癌的治療措施主要包括手術(shù)切除、放療、化療、靶向治療等[3]，雖然取得了一定的治療效果，但也會對機(jī)體造成不同程度的損害，主要是由于具有細(xì)胞毒性的抗腫瘤藥物[4]對腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞缺乏足夠的選擇性，許多藥物在殺傷惡性腫瘤細(xì)胞的同時，對一些正常的組織細(xì)胞也會產(chǎn)生不同程度的損害。臨床上，對于晚期肺癌，化療聯(lián)合中醫(yī)藥治療方案對減輕不良反應(yīng)、改善患者預(yù)后具有積極意義[5]。中醫(yī)治療具有良好的調(diào)理作用，能有效改善肺、胃等臟器的生理機(jī)能?；熃Y(jié)合中醫(yī)治療可以減少藥物對身體的傷害，減輕化療帶來的不良反應(yīng)。本研究探討了肺癌常用方劑血府逐瘀湯加味聯(lián)合依托泊苷和順鉑（EP）化療方案治療晚期肺癌的療效以及對血流指標(biāo)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2019年5月暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的局部晚期肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)確診；②符合中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[6]，辨證為肺癌氣滯血瘀證；③既往未接受過肺部相關(guān)的手術(shù)、放療或化療，初診初治，接受≥2個周期的EP方案治療；④肺部有可實際測量的病灶；⑤患者年齡為35歲以上，生存期至少3個月；⑥無化療相關(guān)禁忌證；⑦卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60分，無嚴(yán)重并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能異常；②對化療藥物過敏，或治療期間對不良反應(yīng)不耐受；③存在精神相關(guān)疾病或智力障礙。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入83例局部晚期肺癌患者，其中，男49例，女34例；年齡為37～73歲，中位年齡為56.7歲；病理類型：腺癌31例，鱗狀細(xì)胞癌38例，其他類型14例；經(jīng)影像學(xué)檢查明確TNM分期，根據(jù)第7版國際抗癌聯(lián)盟肺癌TNM分期，屬于局部晚期肺癌（ⅢA、ⅢB期）。根據(jù)治療方法的不同，將83例局部晚期肺癌患者分為觀察組（n=42）和對照組（n=41）。觀察組中，男28例，女14例；年齡37～73歲，中位年齡55歲；病理類型：腺癌13例，鱗狀細(xì)胞癌23例，其他6例；對照組中，男21例，女20例；年齡35～72歲，中位年齡53歲；病理類型：腺癌18例，鱗狀細(xì)胞癌15例，其他8例。兩組患者的性別、年齡、病理類型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方案

對照組接受EP方案化療：第1、2、3天，靜脈滴注依托泊苷注射液120 mg/m2和順鉑注射液80 mg/m2。以21天為1個治療周期，共連續(xù)治療4個周期。

觀察組在對照組的基礎(chǔ)上接受血府逐瘀湯加味治療：從第1次化療前3天開始配合服用血府逐瘀湯加味，每天300 ml，水煎劑，早晚兩次分服。每服用3周，后間隔休息1周，至化療結(jié)束。方藥組成：桃仁12 g、紅花9 g、山慈菇9 g、當(dāng)歸9 g、生地黃9 g、牛膝9 g、川芎4.5 g、桔梗4.5 g、赤芍6 g、枳殼6 g、甘草6 g、黃芪30 g、川貝母15 g、黃藥子12 g、柴胡3 g、干蟾皮3 g。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 凝血指標(biāo) 抽取全部患者清晨肘部靜脈血3 ml，將血樣置于抗凝管，所有樣本以3000 r/min的離心速度勻速離心10 min，取上層黃色血漿，置于2～8℃的環(huán)境下保存，保存2小時內(nèi)，采用德國BECompact全自動血凝儀Compact BE全自動血凝儀測定活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT），此外，測定 D-二聚體含量、血小板計數(shù)和纖維蛋白原的含量。

1.3.2 中醫(yī)證候積分 嚴(yán)格按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]對所有患者的中醫(yī)證候積分進(jìn)行觀察和劃分，總分為54分，以咳嗽、咯血、發(fā)熱、盜汗為主要癥狀，以胸悶、胸痛、呼吸困難、食欲不振、二便不調(diào)等癥狀為次要癥狀，次要癥狀分為無、輕度、中度、重度，分別記為0、1、2、3分；主要癥狀相同等級的分值是次要癥狀分值的2倍。顯著改善：最終癥狀積分＜3分；部分改善：最終癥狀積分為3～6分；無改善：最終癥狀積分＞6分。

1.3.3 腫瘤大小 所有患者均接受計算機(jī)斷層掃描（CT）檢查，測量局部病灶的最大直徑及最大垂直直徑，以其乘積作為衡量局部病灶大小的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.4 不良反應(yīng) 嚴(yán)格依據(jù)美國國立癌癥研究所常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)3.0版[8]評價所有患者化療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)共劃分為0～4級。

1.3.5 近期療效 依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的抗腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[9]對治療結(jié)束后患者的療效進(jìn)行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）、疾病進(jìn)展（PD）。其中，總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。若出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀，患者應(yīng)適當(dāng)休息，反應(yīng)較重且不能耐受者則終止治療。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或單因素方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腫瘤大小、中醫(yī)證候積分的比較

治療后，兩組患者的腫瘤大小均明顯小于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.444、4.867，P＜0.01）；治療后，兩組患者的中醫(yī)證候積分均明顯低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=12.922、9.112，P＜0.01）。治療后，觀察組患者的腫瘤大小、中醫(yī)證候積分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.214、6.987，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者腫瘤大小、中醫(yī)證候積分的比較（±s）

表1 兩組患者腫瘤大小、中醫(yī)證候積分的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.01；b與對照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)腫瘤大?。╟m3）中醫(yī)證候積分時間治療前治療后治療前治療后觀察組（n=42）4.41±0.77 2.55±0.33a b 45.30±4.77 31.44±3.45a b對照組（n=41）4.31±0.70 3.11±0.38a 45.23±4.63 38.56±3.44a

2.2 兩組患者臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為64.29%（27/42），高于對照組患者的41.46%（17/41），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.338，P＜0.05）。（表2）

2.3 兩組患者中醫(yī)證候療效的比較

觀察組患者的總改善率為90.5%，明顯高于對照組患者的82.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝7.089，P＜0.01）。（表3）

2.4 兩組患者凝血指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的D-二聚體水平、血小板計數(shù)、纖維蛋白原含量和APTT水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的D-二聚體水平、血小板計數(shù)、纖維蛋白原含量均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.652、2.331、4.180，P＜0.05）；對照組的上述各項凝血指標(biāo)與本組治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的D-二聚體水平、血小板計數(shù)和纖維蛋白原含量均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的APTT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者凝血指標(biāo)的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)D-二聚體水平（mg/L）血小板計數(shù)（×109/L）纖維蛋白原（g/L）APTT（s）時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=42）0.64±0.45 0.35±0.04a b 295.77±100.55 251.98±26.77a b 5.65±1.21 4.99±0.98a b 39.82±5.13 38.44±4.98對照組（n=41）0.74±0.23 0.69±0.83 288.98±98.73 288.78±98.67 5.85±1.05 5.95±1.11 38.54±5.22 38.55±4.88

2.5 兩組患者化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療后，兩組患者均發(fā)生了不同程度的不良反應(yīng)，且均集中于0～2級，患者均能耐受。兩組患者均有17例患者未發(fā)生不良反應(yīng)。兩組患者的各級不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

肺癌是常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率受環(huán)境、空氣污染等因素的影響，發(fā)病人群呈年輕化趨勢[10]。肺癌早期癥狀不明顯，易導(dǎo)致延遲診斷，同時，目前，對于早期非小細(xì)胞肺癌的臨床診斷尚缺乏有效的、大面積的篩查手段[11]，嚴(yán)重影響了肺癌的早期診斷和治療，因此，約75%的肺癌患者確診時已處于中晚期階段。目前，臨床上對于晚期肺癌患者，常用的治療措施為化療，但化療會帶來較明顯的不良反應(yīng)，不利于患者的預(yù)后[12]。肺癌屬于中醫(yī)肺積的范疇[13]?！鹅`樞·百病始生》中講到“凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”，古代醫(yī)家認(rèn)為血瘀是形成癥瘕的基礎(chǔ)[14]。

本研究使用的血府逐瘀湯加味藥方中，川芎、赤芍、桃仁、紅花均是臨床常用的活血祛瘀藥物；黃芪補(bǔ)氣固表；生地涼血清熱，滋陰養(yǎng)血；本研究所使用藥方的主要成分為柴胡，其具有疏肝解郁、升達(dá)清陽的功效；配合枳殼、桔梗，更易于開胸行氣；甘草對加味方中的各中藥具有調(diào)和的作用[15]，不僅有利于行血分之瘀滯，又可解氣分之郁結(jié)，消除體內(nèi)瘀結(jié)的同時不會出現(xiàn)傷血的情況，行氣卻無燥熱的弊端。此加味方在一定程度上可對晚期肺癌患者起到活血祛瘀、行氣止痛、散郁清熱的作用。中醫(yī)認(rèn)為活血化瘀是治療肺癌的重要準(zhǔn)則[16]。然而，西醫(yī)認(rèn)為活血化瘀能夠加速腫瘤的轉(zhuǎn)移，在臨床工作中一般不傾向使用活血類藥物，這一點在中西醫(yī)基礎(chǔ)理論方面有些沖突。本研究結(jié)果顯示，觀察組的總有效率明顯高于對照組，腫瘤大小、中醫(yī)證候積分均低于對照組，提示血府逐瘀湯加味聯(lián)合EP化療方案對肺癌患者具有良好效果。分析認(rèn)為肺癌晚期，腫瘤細(xì)胞膜上的組分會發(fā)生相應(yīng)的變化，細(xì)胞上的高分子量糖蛋白逐漸消失，而糖鏈上的唾液酸、巖藻糖水平呈升高趨勢[17]，這也會在一定程度上導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞膜的黏附力降低，因此，肺癌細(xì)胞極易脫落，并直接侵入機(jī)體的血液、周圍組織及體內(nèi)散在分布的淋巴組織，推測血府逐瘀湯加味通過活血化瘀可能會在一定程度上加重糖鏈的有效斷裂，造成晚期肺癌患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞更易脫落，使原本脫落游離的腫瘤細(xì)胞反而無法大量黏附于體內(nèi)健康組織[18]，為腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移造成一定的影響，聯(lián)合應(yīng)用化療藥物可以更高效地殺滅腫瘤細(xì)胞。此外，本研究中，患者的不良反應(yīng)均較輕微，主要集中于0～2級，說明該方聯(lián)合EP化療方案的安全性較好，方中的黃芪能在一定程度上誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性白細(xì)胞介素-2，并使其水平升高，有利于增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，提高抗腫瘤效力；此外，川芎具有加速血液循環(huán)的作用[19]，有效促進(jìn)毛細(xì)血管開放，同時降低血黏狀態(tài)，以及通過抑制乏氧細(xì)胞的合成，促進(jìn)其增敏作用,提高了治療效果，同時改善患者的耐受情況，于肺癌晚期患者的治療中，具有一定的積極意義。本研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯加味聯(lián)合EP方案治療肺癌晚期的效果在一定程度上優(yōu)于單純的EP化療方案；在凝血相關(guān)指標(biāo)方面，治療后，觀察組患者的D-二聚體水平、血小板計數(shù)和纖維蛋白原含量均低于對照組患者（P＜0.05），而兩組患者的APTT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），推測血府逐瘀湯加味能一定程度地改善肺癌晚期的血液高凝狀態(tài)。

綜上所述，血府逐瘀湯加味聯(lián)合EP方案化療能提高晚期肺癌患者的臨床療效，有利于改善改善患者體內(nèi)的血液指標(biāo)，不良反應(yīng)較輕微，安全性較好，值得臨床推廣，另外，本研究可能存在一定的局限性，納入的樣本量較少，期待后續(xù)研究擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步進(jìn)行深入的研究，提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。