帶狀皰疹后神經(jīng)痛腦網(wǎng)絡(luò)變化靜息態(tài)功能磁共振研究*

金 晶 何雨潔 曹文芯 朱志豪 王梓萱 姜 建 顧麗麗

（南昌大學第一附屬醫(yī)院1 疼痛科；3 影像科，南昌330006；2 南昌大學第一臨床醫(yī)學院，南昌330000）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN) 通常被定義為在帶狀皰疹皮損愈合后，受累區(qū)出現(xiàn)疼痛持續(xù)至少1 個月的神經(jīng)病理性疼痛，是帶狀皰疹(herpes zoster, HZ)最常見的臨床并發(fā)癥[1]。帶狀皰疹主要由水痘-帶狀皰疹病毒 (varicella-zoster virus, VZV)引起，在兒童時期主要表現(xiàn)為原發(fā)性的水痘，在免疫力低下的中老年人群中主要表現(xiàn)為繼發(fā)性的帶狀皰疹。帶狀皰疹病人在皮損消退后，VZV 仍潛伏于脊髓后根神經(jīng)節(jié)內(nèi)，當機體免疫功能低下時，潛伏的病毒被激活，并大量復制，再次激活的病毒沿感覺神經(jīng)纖維遷移到皮膚發(fā)生皰疹并伴有神經(jīng)痛現(xiàn)象。帶狀皰疹在我國的發(fā)病率大約為7.7%，PHN 發(fā)病率約為2.3%，其中HZ 病人發(fā)展為PHN 的幾率為29.8%[2]。PHN 的患病率隨年齡的增加而增加，以70 歲為最高，并且女性PHN 的發(fā)病率較男性高[3]。PHN 的發(fā)病率不僅與年齡和性別有關(guān)，還與帶狀皰疹發(fā)病期疼痛程度、皰疹持續(xù)時間、皰疹受累位置、以及是否患自身免疫性疾病等因素有關(guān)[4]。

PHN 作為一種典型的神經(jīng)病理性疼痛，病人常有痛覺過敏、自發(fā)性疼痛、感覺缺失以及機械性異常疼痛等臨床癥狀[5]。但目前對PHN 的具體發(fā)病機制尚不明確，因而無直接且有效的治療方法，PHN持續(xù)且劇烈性疼痛已經(jīng)嚴重影響到病人睡眠、工作等日?；顒?。PHN 不僅對病人的身體及心理造成了損害，而且病人的直接醫(yī)療費用以及生產(chǎn)力損失導致的間接經(jīng)濟損失加重了病人和社會的經(jīng)濟負擔。因此對PHN 的發(fā)病機制、診斷及其治療的研究至關(guān)重要。此前已有多位學者就PHN 的磁共振研究進展進行了綜述，從多模態(tài)磁共振[6]以及功能和結(jié)構(gòu)磁共振[7]對PHN 的研究進展進行了探討。近來有研究報道了HZ 進展為PHN 過程中腦功能磁共振變化的相關(guān)研究，因此，本文擬對HZ 進展為PHN過程腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化進行綜述，為PHN 中樞機制的進一步研究提供理論依據(jù)。

一、功能影像學研究機制

靜息態(tài)功能磁共振成像 (resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)是目前在研究PHN 病人腦部功能活動中應用較為廣泛的一種醫(yī)學影像學成像技術(shù)，其主要優(yōu)勢是可以在無創(chuàng)條件下準確地定位腦功能區(qū)，并且可以清晰觀測腦區(qū)活動改變,利用血氧水平依賴 (blood oxygen level-dependent, BOLD) 原理對疼痛刺激的區(qū)域進行腦功能定位，觀察該區(qū)域的功能異常變化，從而協(xié)助對PHN病人的腦部神經(jīng)中樞進行后續(xù)的研究[8]。本文主要通過rs-fMRI 論述功能連接 (functional connectivity, FC)、局部一致性 (regional homogeneity, ReHo)、低頻振幅 (amplitude of low frequency fluctuation, ALFF)、低頻振幅分數(shù) (fraction of ALFF, fALFF) 等常用的數(shù)據(jù)處理和分析方法，對PHN 病人、HZ 病人、健康人三者病程發(fā)展之間的腦區(qū)靜息磁共振成像變化結(jié)果進行研究分析。其中FC、ALFF 和ReHo 這三種方法在表達腦區(qū)功能改變中各有側(cè)重。

FC 研究的是人腦區(qū)空間上存在距離的神經(jīng)活動之間在時間上的相關(guān)性，即研究空間上不同間隔的腦區(qū)之間在神經(jīng)及其生理學上是否存在一定聯(lián)系。FC 分析方法主要包括：基于種子點的相關(guān)分析方法、Granger 因果分析 (granger causality analysis, GCA) 方法、基于體素鏡像同倫連接 (voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC) 方法、獨立成分分析 (independent component analysis, ICA) 及基于圖論的腦網(wǎng)絡(luò)分析等。功能連接分析能提供與種子點相關(guān)的功能連接腦區(qū)的位置和功能連接的程度等信息，在對比中提示不同病程病人腦內(nèi)神經(jīng)活動相關(guān)性改變的規(guī)律。

人腦即使在靜息狀態(tài)下神經(jīng)元也會存在一定自發(fā)性的活動，ALFF 可以通過測量腦神經(jīng)活動時BOLD 信號偏離平均基線水平的幅度來提示腦區(qū)內(nèi)神經(jīng)自發(fā)活動的強度。而fALFF 則通過采用0.01～0.08 Hz 之間的平均信號振蕩強度和整個頻段振蕩信號的比值，消除了腦部自身因素對數(shù)據(jù)結(jié)果的影響，從而提高了在檢測神經(jīng)元自發(fā)性活動時的靈敏度和特異性，可以更加準確地反映腦區(qū)在靜息狀態(tài)下的神經(jīng)元自發(fā)活動的狀態(tài)。ALFF 值升高的腦區(qū)反映神經(jīng)元活動的興奮性增高，提示此處腦區(qū)的代謝增強；ALFF 值減低，說明神經(jīng)元活動受到抑制[9]。

ReHo 是一種可以從時間相似的角度來反映局部腦區(qū)神經(jīng)活動的同步性的方法，通過測量Y 一個體素與鄰近體素BOLD 信號的時間序列同步性，若ReHo 增加則同步性增強，若ReHo 降低則同步性減弱。ReHo 升高提示局部神經(jīng)元活動趨向于同步；ReHo 降低則提示局部神經(jīng)元活動上時間并不一致，局部腦區(qū)功能活動同步性異常表明PHN 病人大腦結(jié)構(gòu)及可塑性已經(jīng)發(fā)生了變化，這為了解PHN 病人的中樞病理生理機制提供了更多有價值的信息[10]。

二、不同病程的影像學分析比較

1. 從HZ 期過渡到PHN 期腦區(qū)變化分析

從HZ 期過渡到PHN 期，從急性疼痛轉(zhuǎn)為慢性疼痛，病人行為學特征出現(xiàn)一系列變化，主要表現(xiàn)在情感上，發(fā)現(xiàn)與情感有關(guān)的腦區(qū)ReHo、ALFF及fALFF 值變化將提示其可能具有診斷意義。梁豪文[11]等發(fā)現(xiàn)PHN 組較HZ 組ReHo 值升高的腦區(qū)有：右側(cè)小腦、雙側(cè)丘腦、右側(cè)腦島及海馬體等。Cao[12]等發(fā)現(xiàn)從急性期轉(zhuǎn)為慢性期，PHN 病人小腦大面積的活動明顯增加（小腦ReHo 及ALFF 值升高），而枕葉、顳葉、頂葉和邊緣葉的某些區(qū)域活動則明顯減少。Cao 等[13]另一研究發(fā)現(xiàn)從HZ 發(fā)展為PHN，PHN病人小腦與額葉的活動性顯著增加（小腦ReHo 值升高），而枕葉及邊緣葉的活動性則明顯降低，PHN 病人小腦與顳葉的灰質(zhì)體積升高，額葉、頂葉與枕葉的灰質(zhì)體積降低。本團隊研究發(fā)現(xiàn)[14]，與HZ 病人相比，PHN 病人左側(cè)小腦扁桃體、小腦小山和左側(cè)豆狀核灰質(zhì)體積顯著增加（見圖1），同時表現(xiàn)出較高的受試者工作特征曲線 (receiver operating characteristic, ROC)下面積。ROC 曲線可反映某分析方法特異性與敏感性的關(guān)系，曲線下面積 (area under curve, AUC)越大，其診斷準確性越高。以上均提示小腦的ReHo 值與灰質(zhì)體積可能是判斷HZ 轉(zhuǎn)化為PHN 的臨床診斷標志，小腦可能成為克服慢性疼痛的靶標之一。

圖1 對比HZ 病人與PHN 病人左側(cè)小腦前葉、小腦蚓部、左側(cè)豆狀核灰質(zhì)體積增加，右側(cè)中央后回灰質(zhì)體積減少 （紅色代表灰質(zhì)體積增加，藍色代表灰質(zhì)體積減少）

2. PHN 病人與健康人腦區(qū)變化分析

比較健康人群和PHN 病人從正常過渡到異常的過程發(fā)現(xiàn)，PHN 病人在部分腦區(qū)的活動強度、聯(lián)系性及物理形態(tài)上發(fā)生一定的變化。檢測這些變化的早期進程，可以在某些方面提示如何辨別一位健康人是否有向PHN 發(fā)展趨勢，以便臨床及早作出預防和治療。

Cao 等[13,15]發(fā)現(xiàn)PHN 病人與健康人相比局部腦效率降低。在邊緣葉、扣帶回、顳葉、枕葉、頂葉等腦區(qū)觀察得到的ReHo、fALFF 值相較于健康人較低，扣帶皮層和前額葉是感知疼痛的情感和認知調(diào)節(jié)的關(guān)鍵區(qū)域，PHN 病人在扣帶回和額葉反應異常，多處腦區(qū)的代謝、功能活躍性以及同步性減弱，可能是其在反復的疼痛下對于疼痛的感知變?nèi)?，以減輕和逃避自身痛苦的機制。PHN 病人ReHo、fALFF 值相較于健康人升高主要體現(xiàn)在小腦、腦橋、額葉（中央前回和中額回）等區(qū)，提示PHN 病人該部分腦區(qū)興奮性以及聯(lián)系性都有所加強，且小腦、腦橋等區(qū)都涵蓋于“疼痛矩陣”的范圍內(nèi)?！疤弁淳仃嚒笔菍μ弁闯潭仍黾幼龀龇磻獣r表現(xiàn)出明顯激活的腦區(qū)，這部分腦區(qū)優(yōu)先參與了對疼痛的感知，當這些腦區(qū)功能發(fā)生紊亂或障礙時，將引起疼痛反應。Zeng 等[16]研究表明PHN 病人異常腦區(qū)并不局限于疼痛矩陣之內(nèi)，在腦干和邊緣系統(tǒng)的一些其他區(qū)域也參加到局部腦活動的改變，其中邊緣系統(tǒng)中邊緣回、扣帶回參與人情緒、長期記憶和感覺的處理。由此預測PHN 病人不僅經(jīng)歷身體和情感疼痛，而且與正常對照組相比更容易出現(xiàn)情緒障礙，其中疼痛矩陣和邊緣系統(tǒng)可能發(fā)揮重要作用，這提示其可能是臨床對于 PHN 病人預防檢測的重要信息。

三、相關(guān)腦區(qū)的功能分析

對上述研究結(jié)果再進一步整合分析，發(fā)現(xiàn)PHN組病人在小腦、腦干、腦島、顳葉、額葉等區(qū)域的ReHo、ALFF 及 fALFF 值較急性期組和健康組普遍具有明顯的漲落差異，提示該差異與病程發(fā)展情況具有一定的相關(guān)性，尤其是從急性期進入PHN 這一轉(zhuǎn)變更具臨床意義。

有研究分析發(fā)現(xiàn)[15]PHN 病人小腦 ReHo、fALFF值增加，由此推測高強度疼痛可能會加強恐懼、不安等負面情緒的記憶，這在一定程度上解釋了慢性疼痛病人后期出現(xiàn)的焦慮、抑郁等心理情感方面的癥狀。

腦干包括延髓、腦橋、中腦，與痛覺的傳入與調(diào)節(jié)密切相關(guān)。其中以PAG-RVM 疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)最能體現(xiàn)該腦區(qū)對疼痛的調(diào)節(jié)方式[17]：痛覺信息經(jīng)背側(cè)角和脊髓三角核傳入導水管周圍灰質(zhì) (periaqueductal gray, PAG)，再投射入延髓頭端前腹內(nèi)側(cè)核群 (rostral ventromedial medulla, RVM)，同時PAG 的激活會引起痛覺缺失現(xiàn)象，即抑制痛覺經(jīng)上述通路傳入RVM，由此可知PAG-RVM 系統(tǒng)與下行疼痛抑制及疼痛敏化均有關(guān)。另外延髓背側(cè)網(wǎng)狀核可通過抑制脊髓和髓質(zhì)背角的痛覺輸入發(fā)揮作用，在條件性疼痛調(diào)節(jié)中也很重要。由此觀之，腦干的調(diào)節(jié)不論是在急性期還是在慢性期病人的痛覺認知中都是相當重要的。

腦島主要接受內(nèi)側(cè)丘腦的直接投射，是內(nèi)側(cè)痛覺系統(tǒng)重要組成部分。此外，腦島也是“疼痛矩陣”的核心腦區(qū)之一，在急性疼痛、PHN 病人自發(fā)性疼痛、觸誘發(fā)痛中能被顯著激活[18]。而Bingel 等[19]對健康者進行疼痛刺激，發(fā)現(xiàn)島葉前部對于疼痛刺激的反應隨時間推移而減弱。Zhang 等[20]用彌散峰度成像(diffusional kurtosis imaging, DKI) 方法發(fā)現(xiàn)PHN 病人的雙側(cè)腦島灰質(zhì)的DKI 參數(shù)明顯下降，提示該腦區(qū)的微結(jié)構(gòu)異常。這些結(jié)果提示腦島在整個疼痛調(diào)節(jié)中并不僅僅只是單純興奮。此外，島葉前部還與疼痛情感動機、感覺整合及記憶有關(guān)，而病人因長期慢性疼痛產(chǎn)生的負性情緒如焦慮、抑郁等相關(guān)信息也需腦島進行處理，疼痛感覺及伴隨負性情緒的處理均可使島葉激活，可見腦島在急性期轉(zhuǎn)入慢性疼痛過程中發(fā)揮著重要作用。

額葉是精神智能相關(guān)腦區(qū)，也是高級認知功能的重要腦區(qū)。額上回和額中回均屬于前額葉，前額葉與疼痛相關(guān)[21]。Li 等[22]發(fā)現(xiàn)前額葉的部分腦區(qū)如左側(cè)前額葉、左側(cè)中部前額葉等的ReHo 值與疼痛強度呈明顯負相關(guān)，推測前額葉與PHN 病人慢性疼痛過程相關(guān)，左側(cè)前額葉皮質(zhì) (prefrontal cortex, PFC) 可能與感覺和疼痛體驗的情感維度有關(guān)。另外PFC 還與認知功能[23]如工作記憶、決策、運動規(guī)劃和執(zhí)行職能等相關(guān)。該腦區(qū)在各研究中觀測值差異較大，臨床意義較為復雜。 Liu 等[24]采用動脈自旋標記成像法 (arterial spin labeling, ASL) 研究發(fā)現(xiàn) PHN 病人雙側(cè)前額葉腦血流量增加，這種長期慢性疼痛引起的這種腦區(qū)灌注變化，提示該區(qū)結(jié)構(gòu)功能有所改變，可能與導致神經(jīng)重塑的機制有關(guān)。

PHN 病人的顳葉廣泛部位出現(xiàn)了 ALFF 值的降低[25]，提示其在PHN 病人中發(fā)生的改變。王思丹等[26]用VBM-DARTEL 方法發(fā)現(xiàn)PHN 病人左側(cè)顳上回等皮層灰質(zhì)體積減少，Gerstner 等[27]也在顳下頜關(guān)節(jié)紊亂綜合征的病人發(fā)現(xiàn)雙側(cè)顳上回的灰質(zhì)體積減少。這些腦區(qū)神經(jīng)元活動較常人活動減弱，可能反映了這些腦區(qū)正常的腦功能遭到抑制或破壞。但是，付維亮等[28]發(fā)現(xiàn)PHN 病人顳下回與杏仁體外側(cè)基底部的功能連接增強，而顳下回又是視覺信息與物體識別的關(guān)鍵部位，這提示顳葉在慢性疼痛病程中有著更復雜的神經(jīng)機制。以上研究結(jié)果均表明PHN 病人顳葉區(qū)域腦功能出現(xiàn)了不同方面的改變與紊亂。

除上述腦區(qū)之外，PHN 病人的頂葉、枕葉數(shù)值升高或降低的現(xiàn)象均有出現(xiàn)，PHN 病程的轉(zhuǎn)入對頂葉和枕葉相關(guān)神經(jīng)元的刺激是興奮作用還是抑制作用有待深入研究。PHN 涉及到多個腦區(qū)的磁共振成像數(shù)值變化，探討這些腦區(qū)正常功能及其在PHN發(fā)生發(fā)展過程中可能出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)或功能變化，有望將此作為PHN 這一疾病的影像學標記，對臨床診斷和治療工作的開展具有積極的指導意義。

四、總結(jié)與展望

PHN 作為一種“不死的癌癥”，其高發(fā)病率、持續(xù)且劇烈的疼痛已經(jīng)嚴重影響到了中老年人的生活與工作。通過既往rs-fMRI在PHN中的研究可知[29]，PHN 病人的小腦、腦島、額葉、扣帶回等腦區(qū)的ReHo 值、ALFF 值、fALFF 值與正常人腦區(qū)相比存在異常，提示著PHN 病人從發(fā)病以及病情的轉(zhuǎn)歸過程中腦區(qū)的變化，這對PHN 臨床預防以及康復有著重要指導意義。因此，未來聯(lián)合rs-fMRI 中各種數(shù)據(jù)分析方法對PHN 病人的腦區(qū)基礎(chǔ)活動的變化以及腦區(qū)間功能連接進行深入研究，不失為PHN中樞機制研究以及臨床指導的一個新思路。通過運用rs-fMRI 的各種數(shù)據(jù)分析方法對病人異常腦區(qū)進行整合、對比、分析和總結(jié)，不僅可為PHN 的臨床治療提供影像學標記和佐證，相關(guān)腦區(qū)的分析結(jié)果也可用于提示HZ 病人進一步發(fā)展為PHN 的腦區(qū)功能變化情況，rs-fMRI 對于PHN 病人的愈后情況的監(jiān)測和復查也具有一定的指導意義。