罕見(jiàn)病相關(guān)體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)要求

徐 超，何靜云，方 麗，李 冉

(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京 100081)

罕見(jiàn)病的診斷與治療是現(xiàn)代醫(yī)療需解決的問(wèn)題，相關(guān)體外診斷試劑在該類疾病的診療過(guò)程中扮演重要角色。根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào))[1]要求，罕見(jiàn)病相關(guān)體外診斷試劑申請(qǐng)注冊(cè)需進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，臨床評(píng)價(jià)的證據(jù)來(lái)源主要為臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等。因罕見(jiàn)病相關(guān)體外診斷試劑一般存在風(fēng)險(xiǎn)較高，無(wú)已上市同類產(chǎn)品或已上市同類產(chǎn)品較少等特點(diǎn)，臨床評(píng)價(jià)的主要方式為臨床試驗(yàn)。

1 概 述

罕見(jiàn)病發(fā)病率低是該類疾病的重要特征，因此，相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)過(guò)程中難以獲得足夠的病例數(shù)量，臨床試驗(yàn)存在困難，生產(chǎn)企業(yè)對(duì)該類產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)及注冊(cè)申報(bào)缺乏積極性。為了解決相關(guān)問(wèn)題，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)設(shè)立了人道主義豁免(HDE)上市前審批程序[2]，該程序的適用標(biāo)準(zhǔn)為年度使用該器械的患者少于8 000例，符合此標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療器械為人道主義豁免器械(HUD)，此類產(chǎn)品在上市前評(píng)價(jià)過(guò)程中可適當(dāng)減少臨床試驗(yàn)病例數(shù)或免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)。但是進(jìn)入HDE程序的醫(yī)療器械并非均是罕見(jiàn)病防治產(chǎn)品，同時(shí)，有些用于罕見(jiàn)病防治的醫(yī)療器械上市也可能不適用于此程序。

我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)一直重視罕見(jiàn)病相關(guān)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》[廳字(2017)42號(hào)][3]明確提出針對(duì)罕見(jiàn)病相關(guān)產(chǎn)品，在評(píng)價(jià)過(guò)程中可適當(dāng)考慮減免臨床試驗(yàn)。根據(jù)上述文件要求，為了鼓勵(lì)生產(chǎn)企業(yè)對(duì)罕見(jiàn)病防治醫(yī)療器械的研發(fā)、生產(chǎn)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布用于罕見(jiàn)病防治醫(yī)療器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告》(2018年第101號(hào))[4](以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》)，《指導(dǎo)原則》以患者受益為出發(fā)點(diǎn)，科學(xué)解決用于罕見(jiàn)病防治醫(yī)療器械的臨床評(píng)價(jià)難點(diǎn)，合理減免臨床試驗(yàn)，以附帶條件批準(zhǔn)方式促進(jìn)該類產(chǎn)品盡快用于臨床，使罕見(jiàn)病患者受益。體外診斷試劑作為醫(yī)療器械的一部分，同樣適用于《指導(dǎo)原則》，基于體外診斷試劑的特殊性，其臨床研究與其他醫(yī)療器械臨床研究存在差異，如何科學(xué)合理地設(shè)計(jì)相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)一直是困擾行業(yè)的難題，也是急需解決的問(wèn)題。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局依據(jù)《指導(dǎo)原則》批準(zhǔn)了水通道蛋白抗體(AQP4 Ab)檢測(cè)試劑盒(酶聯(lián)免疫法)[5]，該產(chǎn)品的批準(zhǔn)也為相關(guān)體外診斷試劑的試驗(yàn)確認(rèn)提供參考。

2 適用范圍

體外診斷試劑是否屬于防治罕見(jiàn)病相關(guān)產(chǎn)品，應(yīng)依據(jù)《指導(dǎo)原則》《關(guān)于公布第一批罕見(jiàn)病目錄的通知》[國(guó)衛(wèi)醫(yī)發(fā)(2018)10號(hào)][6]及《國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)罕見(jiàn)病診療指南(2019年版)的通知》[國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函(2019)198號(hào)][7](以下簡(jiǎn)稱《罕見(jiàn)病診療指南》)等文件判定。如申報(bào)產(chǎn)品臨床適用證為第一批罕見(jiàn)病目錄中的疾病，且依據(jù)《罕見(jiàn)病診療指南》該疾病的診療流程中需進(jìn)行申報(bào)產(chǎn)品對(duì)應(yīng)的檢測(cè)項(xiàng)目的檢測(cè)，則該產(chǎn)品可認(rèn)定為防治罕見(jiàn)病相關(guān)產(chǎn)品。對(duì)于申報(bào)產(chǎn)品檢測(cè)項(xiàng)目為新研發(fā)的生物標(biāo)志物，應(yīng)明確產(chǎn)品預(yù)期用途及其與相關(guān)罕見(jiàn)病診療的關(guān)系,從而判定其是否屬于防治罕見(jiàn)病相關(guān)產(chǎn)品[8]。

案例：判定AQP4 Ab檢測(cè)試劑盒(酶聯(lián)免疫法)是否屬于防治罕見(jiàn)病相關(guān)產(chǎn)品。首先，該產(chǎn)品臨床適應(yīng)證僅為視神經(jīng)脊髓炎，該疾病屬于第一批罕見(jiàn)病目錄中的疾病；其次，根據(jù)《罕見(jiàn)病診療指南》要求，血清AQP4 Ab水平是輔助診斷視神經(jīng)脊髓炎的一個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目，臨床中AQP4 Ab檢測(cè)與脊髓MRI檢測(cè)、視覺(jué)誘發(fā)電位檢查、光學(xué)相干光斷層掃描儀檢查(OCT檢查)共同形成視神經(jīng)脊髓炎的診斷與鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)。綜上，該產(chǎn)品屬于防治罕見(jiàn)病相關(guān)產(chǎn)品[8]。

3 預(yù)期用途

體外診斷試劑預(yù)期用途與產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)不可分割，臨床試驗(yàn)的目標(biāo)在于證明體外診斷試劑能夠滿足預(yù)期用途要求，并確定產(chǎn)品的適用人群及適應(yīng)證。罕見(jiàn)病相關(guān)體外診斷試劑預(yù)期用途主要分為疾病的輔助診斷與疾病的篩查兩類。

疾病診斷是通過(guò)癥狀、體征及各種檢查結(jié)果來(lái)識(shí)別那些患有某種疾病或者具有某種癥狀的患者，同時(shí)能夠排除那些未患該種疾病或不存在某種狀態(tài)受試者的過(guò)程[9]。疾病輔助診斷類產(chǎn)品通過(guò)體外檢測(cè)人體標(biāo)本中的標(biāo)志物，同時(shí)綜合其他信息共同實(shí)現(xiàn)疾病診斷，如：AQP4 Ab檢測(cè)試劑盒(酶聯(lián)免疫法)，通過(guò)檢測(cè)血清AQP4-IgG結(jié)合MRI、視覺(jué)誘發(fā)電位、OCT檢查等其他檢查共同診斷患者是否為視神經(jīng)脊髓炎，則該產(chǎn)品臨床預(yù)期用途為視神經(jīng)脊髓炎的輔助診斷。

疾病篩查是運(yùn)用快速簡(jiǎn)便的試驗(yàn)、檢查或其他方法將健康人群中那些可能有疾病或有缺陷，但表觀健康的個(gè)體，同那些可能無(wú)疾病者鑒別開(kāi)，它是從健康人群中早期發(fā)現(xiàn)可疑患者的一種措施，不是對(duì)疾病做出診斷[10]。用于罕見(jiàn)病篩查的產(chǎn)品如苯丙氨酸檢測(cè)試劑盒(熒光法)，該產(chǎn)品通過(guò)檢測(cè)采集在濾紙上的新生兒全血樣品中的苯丙氨酸水平，從而對(duì)新生兒苯丙酮尿癥進(jìn)行篩查，檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性需召回復(fù)查，復(fù)查仍陽(yáng)性則需進(jìn)行鑒別診斷。該產(chǎn)品臨床預(yù)期用途為疾病篩查。

產(chǎn)品預(yù)期用途的確定與產(chǎn)品臨床應(yīng)用及臨床試驗(yàn)息息相關(guān)，是產(chǎn)品研發(fā)早期需確定的內(nèi)容。相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)研發(fā)單位應(yīng)依據(jù)相關(guān)產(chǎn)品診療方案、診療指南、診斷標(biāo)準(zhǔn)及專家共識(shí)確定產(chǎn)品預(yù)期用途，同時(shí)針對(duì)已確定的預(yù)期用途開(kāi)展合理的臨床試驗(yàn)。

4 臨床試驗(yàn)要求

與罕見(jiàn)病相關(guān)治療類產(chǎn)品不同，體外診斷試劑適用人群除罕見(jiàn)病患者以外，還包括疑似罕見(jiàn)病患者、健康者等其他人員。產(chǎn)品預(yù)期使用情況應(yīng)為真正的患者可以被準(zhǔn)確地診斷，從而采取合理的干預(yù)措施；同時(shí)，非該疾病的患者不會(huì)因?yàn)闄z測(cè)結(jié)果的假陽(yáng)性而接受不必要的處置。為了驗(yàn)證產(chǎn)品的安全有效，產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行合理的臨床試驗(yàn)。

4.1臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)一般采用觀察性研究，研究設(shè)計(jì)一般采用同步盲法比較考核試劑檢測(cè)結(jié)果與已上市同類產(chǎn)品和/或臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]之間的一致性。該類研究主要涉及橫斷面研究和縱向數(shù)據(jù)研究?jī)深悺?/p>

橫斷面研究即評(píng)價(jià)單一時(shí)間點(diǎn)采集標(biāo)本的檢測(cè)結(jié)果與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)(或其他方法)判定結(jié)果的一致性。如：AQP4 Ab檢測(cè)試劑盒(酶聯(lián)免疫法)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。該研究采用考核試劑對(duì)來(lái)自臨床試驗(yàn)入組病例者的血清中AQP4 Ab水平進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果將入組病例分為檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性人群與檢測(cè)結(jié)果陰性人群。同時(shí)，入組病例根據(jù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣可分為“金標(biāo)準(zhǔn)”確定“有該病”人群及“金標(biāo)準(zhǔn)”確定“無(wú)該病”人群，將考核試劑檢測(cè)結(jié)果與臨床診斷結(jié)果進(jìn)行比對(duì)，以考察考核試劑的臨床性能。該設(shè)計(jì)為典型的橫斷面研究。

縱向數(shù)據(jù)研究即需要多個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集標(biāo)本的檢測(cè)結(jié)果，并結(jié)合病例臨床狀態(tài)才能確定評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床性能。例如，某些用于治療監(jiān)測(cè)的體外診斷試劑，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)對(duì)受試者及其標(biāo)本中的被測(cè)物進(jìn)行治療前后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的觀測(cè)，以證明被測(cè)物檢測(cè)結(jié)果的變化與病情發(fā)展、治療效果的相關(guān)性。目前鮮見(jiàn)用于罕見(jiàn)病治療監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估的產(chǎn)品上市。

4.2對(duì)比方法選擇 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)對(duì)比方法的選擇至關(guān)重要，直接關(guān)系到產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的結(jié)果。罕見(jiàn)病相關(guān)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)對(duì)比方法可選擇疾病臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或已上市同類產(chǎn)品等，以下針對(duì)兩種對(duì)比方法的選擇進(jìn)行介紹。

罕見(jiàn)病相關(guān)體外診斷試劑已上市產(chǎn)品較少，針對(duì)用于某一種罕見(jiàn)病輔助診斷的產(chǎn)品，其臨床試驗(yàn)過(guò)程中，往往很難獲得已上市同類產(chǎn)品作為對(duì)比產(chǎn)品，該類產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗(yàn)對(duì)比方法可選擇臨床診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”?！敖饦?biāo)準(zhǔn)”是指在現(xiàn)有條件下，公認(rèn)的、可靠的、權(quán)威的診斷方法。臨床上常用的“金標(biāo)準(zhǔn)”有組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、病原體分離培養(yǎng)鑒定、長(zhǎng)期隨訪所得的結(jié)論及臨床常用的其他確認(rèn)方法等[11]，罕見(jiàn)病相關(guān)診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”應(yīng)來(lái)自《罕見(jiàn)病診療指南》。一般而言，產(chǎn)品與臨床診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行比對(duì)的同時(shí)，還應(yīng)考慮采用其他方法驗(yàn)證產(chǎn)品臨床檢測(cè)的準(zhǔn)確性。

除疾病診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”外，另一種臨床參考標(biāo)準(zhǔn)為針對(duì)某些標(biāo)志物臨床公認(rèn)的檢測(cè)方法。采用此臨床參考標(biāo)準(zhǔn)作為對(duì)比，可對(duì)產(chǎn)品臨床標(biāo)本檢測(cè)的準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)估。如基因檢測(cè)的產(chǎn)品，臨床對(duì)比方法可選擇基因測(cè)序作為對(duì)比方法；某些激素及小分子化合物檢測(cè)的產(chǎn)品，臨床可采用公認(rèn)的色譜技術(shù)作為對(duì)比方法。需要注意的是，為了更充分地評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床性能，在產(chǎn)品與此類臨床參考標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比的基礎(chǔ)上，還需考慮產(chǎn)品與臨床診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”的一致性。

針對(duì)已有同類產(chǎn)品上市的罕見(jiàn)病相關(guān)體外診斷試劑，其臨床試驗(yàn)可選擇已上市同類產(chǎn)品作為對(duì)比。臨床試驗(yàn)為評(píng)估待考核試劑與已上市同類產(chǎn)品一致性。目前針對(duì)多個(gè)罕見(jiàn)病已有相關(guān)產(chǎn)品上市，如針對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃暂o助診斷的銅藍(lán)蛋白檢測(cè)試劑，在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站數(shù)據(jù)查詢系統(tǒng)檢索，已有11個(gè)同類產(chǎn)品上市。

4.3入組人群 臨床試驗(yàn)入組人群應(yīng)來(lái)自產(chǎn)品預(yù)期用途所聲稱的適用人群(目標(biāo)人群)，如具有某種癥狀、體征、生理、病理狀態(tài)或某種流行病學(xué)背景等情況的人。非目標(biāo)人群入組可能引入受試者選擇偏倚，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)結(jié)果不能反映產(chǎn)品的真實(shí)情況。同時(shí)在人群的入組過(guò)程中，應(yīng)重點(diǎn)考慮入組部分可能對(duì)檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生干擾的病例及易與目標(biāo)狀態(tài)相混淆的病例等。

案例:AQP4 Ab檢測(cè)試劑盒(酶聯(lián)免疫法)，其預(yù)期用途為視神經(jīng)脊髓炎的輔助診斷，其臨床試驗(yàn)入組人群應(yīng)為臨床表現(xiàn)可能為視神經(jīng)脊髓炎的人群，臨床表現(xiàn)包括：視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、癥狀性睡眠發(fā)作或急性間腦臨床綜合征伴視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病典型的間腦MRI病灶、癥狀性大腦綜合征伴視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病典型的腦部病變等[12]。為了充分評(píng)估產(chǎn)品臨床性能，還應(yīng)入組部分干擾病例，如其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病(多發(fā)性硬化癥、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘病等)，血管性疾病(缺血性視神經(jīng)病、脊髓血管畸形、亞急性壞死性脊髓病等)，感染性疾病(結(jié)核、艾滋病等)，代謝中毒性疾病(中毒性視神經(jīng)病、亞急性聯(lián)合變性等)，遺傳性疾病(Leber視神經(jīng)病等)，腫瘤及副腫瘤相關(guān)疾病(脊髓膠質(zhì)瘤、室管膜瘤等)，以及臨床其他需要與視神經(jīng)脊髓炎進(jìn)行鑒別診斷的病例。

臨床試驗(yàn)入組人群的方式有兩種，第一種為入組人群分為兩組：一組是用“金標(biāo)準(zhǔn)”確定為有某病的病例組，另一組是經(jīng)“金標(biāo)準(zhǔn)”確定或有臨床證據(jù)證實(shí)無(wú)該病的患者或健康人群作為對(duì)照組，將兩組病例混合、編盲開(kāi)展臨床試驗(yàn)，此種方式入組人群臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ揭?jiàn)圖1；第二種為入組人群為某一疾病的疑似病例，將所有入組病例進(jìn)行編盲開(kāi)展臨床試驗(yàn)，進(jìn)行考核產(chǎn)品與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(或已上市同類產(chǎn)品)的比對(duì)，此種方式入組人群的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ揭?jiàn)圖2。第一種人群入組方式，在病例收集過(guò)程中能夠更有針對(duì)性地收集陽(yáng)性病例，但是各種病例的構(gòu)成與臨床真實(shí)情況相差較大；第二種人群入組方式，不能有針對(duì)性地收集陽(yáng)性病例，陽(yáng)性病例數(shù)量取決于陽(yáng)性病例在適用人群中的占比，但各種病例的構(gòu)成與臨床真實(shí)情況相符。有研究表明，以第一種方式入組人群的臨床試驗(yàn)會(huì)高估產(chǎn)品的臨床診斷性能[13]。

圖1 第一種入組人群模式

圖2 第二種入組人群模式

4.4病例數(shù)量 符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的病例數(shù)量是保證體外診斷試劑臨床性能得到準(zhǔn)確評(píng)價(jià)的必要條件。對(duì)罕見(jiàn)病而言，發(fā)病率低、病例數(shù)量少是相關(guān)體外診斷試劑臨床研究的困難，《指導(dǎo)原則》從幾個(gè)方面解決了難題：(1)臨床試驗(yàn)要求能夠證明產(chǎn)品潛在的安全有效性即可；(2)允許產(chǎn)品上市后繼續(xù)進(jìn)行產(chǎn)品臨床應(yīng)用情況的研究。產(chǎn)品上市前與上市后數(shù)據(jù)綜合分析，評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床性能。以下針對(duì)罕見(jiàn)病診斷或輔助診斷產(chǎn)品及罕見(jiàn)病篩查產(chǎn)品臨床試驗(yàn)病例數(shù)要求進(jìn)行探討。

4.4.1罕見(jiàn)病診斷或輔助診斷產(chǎn)品 針對(duì)適用范圍為罕見(jiàn)病診斷或輔助診斷的產(chǎn)品，其適用人群除了相關(guān)罕見(jiàn)病患者外，還包括部分非罕見(jiàn)病患者。臨床試驗(yàn)入組的病例數(shù)量與產(chǎn)品評(píng)價(jià)指標(biāo)相關(guān)。針對(duì)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中所需陽(yáng)性病例的數(shù)量，應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品臨床靈敏度點(diǎn)估計(jì)值、疾病流行病學(xué)特征及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件等因素確定，陽(yáng)性病例可不滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，其中產(chǎn)品臨床靈敏度點(diǎn)估計(jì)值為產(chǎn)品潛在臨床性能的重要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。如某產(chǎn)品臨床試驗(yàn)過(guò)程中根據(jù)流行病學(xué)特征和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的條件入組了n例陽(yáng)性病例，針對(duì)已入組的陽(yáng)性病例進(jìn)行產(chǎn)品臨床靈敏度點(diǎn)估計(jì)，如滿足臨床需求，則可認(rèn)為產(chǎn)品潛在的臨床性能被確認(rèn)。

罕見(jiàn)病相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)過(guò)程中所需陰性病例，大部分情況下該部分病例并不罕見(jiàn)，因此，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床特異度確定臨床試驗(yàn)中需入組的陰性病例數(shù)量，陰性病例應(yīng)重點(diǎn)考慮對(duì)該疾病診斷可能存在干擾的病例。陰性病例應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，針對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品，常見(jiàn)的臨床試驗(yàn)標(biāo)本量估算方法有兩種。

案例：AQP4 Ab檢測(cè)試劑盒(酶聯(lián)免疫法)臨床試驗(yàn)，申報(bào)產(chǎn)品與臨床診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行對(duì)比研究過(guò)程中，綜合考慮既往相關(guān)技術(shù)在臨床應(yīng)用的情況、臨床可接受的標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品性能等因素，確定產(chǎn)品臨床靈敏度不低于85%，特異度不低于95%，允許誤差臨床可接受的標(biāo)準(zhǔn)為0.05，Ⅰ類錯(cuò)誤概率α設(shè)定為雙側(cè)0.05，采用公式1進(jìn)行標(biāo)本量估算，得出符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的陽(yáng)性病例為196例，陰性病例為73例。根據(jù)疾病流行情況及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)標(biāo)本留存情況，入組陽(yáng)性病例55例，陽(yáng)性病例不滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，但是針對(duì)55例病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析得出產(chǎn)品靈敏度為89%，能夠證明產(chǎn)品潛在的臨床性能；陰性病例入組119例，滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。因此該產(chǎn)品臨床試驗(yàn)入組174例病例，能夠滿足評(píng)價(jià)產(chǎn)品潛在安全有效性要求，需在產(chǎn)品上市后繼續(xù)收集臨床使用數(shù)據(jù)。

4.4.2罕見(jiàn)病篩查產(chǎn)品 罕見(jiàn)病篩查是體外診斷試劑的重要臨床應(yīng)用場(chǎng)景。針對(duì)適用范圍為罕見(jiàn)病篩查的產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)入組人群應(yīng)為該產(chǎn)品目標(biāo)適用人群，如健康人群或高風(fēng)險(xiǎn)人群，為了評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床篩查性能，臨床試驗(yàn)應(yīng)依據(jù)疾病發(fā)病率保證臨床試驗(yàn)過(guò)程中至少有真陽(yáng)性病例篩出，臨床試驗(yàn)只有滿足真陽(yáng)性病例篩出的標(biāo)準(zhǔn)，才能初步評(píng)估產(chǎn)品的臨床靈敏度及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，才能證明產(chǎn)品潛在的臨床價(jià)值。此外，臨床試驗(yàn)可包含部分已確診的病例，進(jìn)行回顧性研究，以補(bǔ)充評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床標(biāo)本檢測(cè)性能。

4.5統(tǒng)計(jì)分析 罕見(jiàn)病相關(guān)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析一般采用繪制四格表的方式[14]，評(píng)價(jià)其臨床診斷性能。依據(jù)疾病診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”或已上市同類產(chǎn)品將入組人群分為“陽(yáng)性”和“陰性”，同時(shí)，依據(jù)考核試劑檢測(cè)結(jié)果將入組人群分為“陽(yáng)性”和“陰性”，繪制四格表見(jiàn)表1。用于罕見(jiàn)病診斷或輔助診斷的產(chǎn)品，其統(tǒng)計(jì)指標(biāo)應(yīng)包括臨床靈敏度(陽(yáng)性符合率)、臨床特異度(陰性符合率)，其中臨床特異度(陰性符合率)應(yīng)計(jì)算相應(yīng)置信區(qū)間。用于罕見(jiàn)病篩查的產(chǎn)品，其統(tǒng)計(jì)指標(biāo)應(yīng)包括臨床靈敏度、臨床特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性似然比、陰性似然比等，其中臨床特異度、陰性預(yù)測(cè)值等指標(biāo)應(yīng)計(jì)算相應(yīng)置信區(qū)間。結(jié)合表1內(nèi)容具體統(tǒng)計(jì)指標(biāo)的描述及計(jì)算公式詳見(jiàn)表2。

表1 診斷試驗(yàn)四格表

表2 相關(guān)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)描述及計(jì)算公式

續(xù)表2 相關(guān)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)描述及計(jì)算公式

5 總 結(jié)

從國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站查詢得知，我國(guó)目前已批準(zhǔn)部分罕見(jiàn)病相關(guān)體外診斷試劑產(chǎn)品，如用于肝豆?fàn)詈俗冃暂o助診斷的銅藍(lán)蛋白檢測(cè)試劑盒；用于21-羥化酶缺乏癥輔助診斷的血清17羥孕酮(17-OHP)檢測(cè)試劑盒；用于視神經(jīng)脊髓炎輔助診斷的血清AQP4-IgG檢測(cè)試劑盒；用于新生兒苯丙酮尿癥篩查的苯丙氨酸檢測(cè)試劑等，產(chǎn)品預(yù)期用途涵蓋輔助診斷與篩查等多個(gè)方面。罕見(jiàn)病為多個(gè)疾病的統(tǒng)稱，與數(shù)量較多的疾病種類相比，我國(guó)批準(zhǔn)的產(chǎn)品數(shù)量較少。

本文介紹的關(guān)于罕見(jiàn)病相關(guān)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)要求基于當(dāng)前認(rèn)知和相關(guān)產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)。隨著產(chǎn)品評(píng)價(jià)技術(shù)的不斷進(jìn)步，一些新的臨床評(píng)價(jià)思路及新的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法可能在相關(guān)產(chǎn)品的評(píng)價(jià)中被更加科學(xué)合理地應(yīng)用。如針對(duì)罕見(jiàn)病發(fā)病率低、臨床試驗(yàn)病例收集困難的問(wèn)題，真實(shí)世界數(shù)據(jù)的應(yīng)用[15]、臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)[16]可能為產(chǎn)品臨床試驗(yàn)困難提供新的解決思路。貝葉斯分析等新的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法也可能在罕見(jiàn)病相關(guān)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)揮作用。關(guān)于該類產(chǎn)品科學(xué)合理的臨床評(píng)價(jià)是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)者與監(jiān)管部門(mén)共同研究的課題。

包括我國(guó)在內(nèi)的很多國(guó)家存在罕見(jiàn)病患者診斷困難的問(wèn)題，超過(guò)30%的患者要經(jīng)過(guò)5～10名醫(yī)師診斷，確診周期可長(zhǎng)達(dá)5～30年[17]。罕見(jiàn)病相關(guān)體外診斷試劑的開(kāi)發(fā)是解決我國(guó)罕見(jiàn)病患者診斷困難的一個(gè)重要途徑。針對(duì)該類疾病的特點(diǎn)，相關(guān)產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)過(guò)程中存在對(duì)比方法難以確定、病例數(shù)少等問(wèn)題，申請(qǐng)人在產(chǎn)品研發(fā)驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)重點(diǎn)進(jìn)行產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)依據(jù)該類疾病患者臨床診療現(xiàn)狀，科學(xué)、合理地設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，在臨床試驗(yàn)陽(yáng)性病例數(shù)不滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的情況下，論證產(chǎn)品臨床應(yīng)用潛在的安全有效性，促進(jìn)產(chǎn)品盡快上市，滿足臨床需求。