高血壓左心室肥厚患者血清可溶性基質(zhì)溶素-2、半乳糖凝集素-3的臨床價值研究*

袁國良，李 偉，田乃亮

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)沭陽附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇宿遷 223699；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇南京 210006)

高血壓是以體循環(huán)動脈壓升高為主要特征的慢性疾病，常引起心、肝、腎等重要臟器的損傷，增加因心腦血管疾病死亡的風(fēng)險[1-2]。左心室肥厚是高血壓最常見的靶器官損傷之一，可增加心功能不全、心律失常、腦卒中等不良心腦血管事件的發(fā)生率和死亡風(fēng)險[3]。心臟超聲是左心室肥厚首要診斷措施，但特異性不佳[4]。既往研究發(fā)現(xiàn)，半乳糖凝集素-3(galectin-3)、可溶性基質(zhì)溶素-2(ST2)可能與心肌肥厚有關(guān)[5-6]。因此，本文探討了血清ST2和galectin-3的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年1月于南京中醫(yī)藥大學(xué)沭陽附屬醫(yī)院診治的高血壓患者70例，依據(jù)臨床診斷和影像學(xué)檢查結(jié)果將其分為高血壓左心室肥厚組(33例)和高血壓非左心室肥厚組(37例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國高血壓防治指南2010》[7]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量診室血壓，舒張壓(DBP)≥90 mm Hg和(或)收縮壓(SBP)≥140 mm Hg；單純收縮期高血壓為SBP≥140 mm Hg和DBP<90 mm Hg，但既往有高血壓史者，在使用降壓藥物后血壓低于140/90 mm Hg，仍為高血壓；(2)高血壓左心室肥厚組符合高血壓診斷；超聲心動圖左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)男≥115 g/m2，女≥95 g/m2；臨床確診的左心室肥厚由高血壓引起；(2)高血壓非左心室肥厚組符合高血壓診斷；LVMI男<115 g/m2，女<95 g/m2；無心腔的擴大。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)由糖尿病、主動脈狹窄、先天性心臟病等其他疾病引起的左心室肥厚；(2)近期應(yīng)用過苯巴比妥、干擾素等藥物；(3)既往有心肌血運重建史；(4)患有心力衰竭、腫瘤、肝腎嚴(yán)重器質(zhì)性病變、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病；(5)3個月內(nèi)有重大手術(shù)或者輸血史。選取同期體檢健康者40例作為健康對照組。本研究已獲南京中醫(yī)藥大學(xué)沭陽附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均已簽署知情同意書。

1.2觀察指標(biāo)及測定方法 收集并統(tǒng)計所有研究對象的臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量、高血壓病史、吸煙史、飲酒史等。

血壓的測定：測量血壓前30 min內(nèi)禁煙、酒、咖啡、可樂、紅茶等刺激性物質(zhì)，不能劇烈運動，安靜休息5 min，做幾次深呼吸，其身體和情緒處于穩(wěn)定狀態(tài)，取坐位或臥位測量，輕度外展或伸直上臂，袖帶與心臟在同一水平，袖帶氣囊對準(zhǔn)肱動脈，袖帶下緣距肘窩處2～3 cm。由醫(yī)護(hù)人員使用袖帶式電子血壓計至少測量2次，每次間隔1～2 min，取其平均值。

血糖及血脂指標(biāo)的測定：患者入院當(dāng)天抽取空腹靜脈血3～5 mL,以3 000 r/min離心10 min，離心后取血清置于-80 ℃ 冰箱待測。采用BS-2000M全自動生化分析儀(深圳邁瑞醫(yī)療國際股份有限公司)檢測血清空腹血糖、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，采用HLC-723G8糖化血紅蛋白分析儀(日本TOSOH株式會社)檢測血清糖化血紅蛋白水平。

心臟彩超的測定：采用Vivid7彩色多普勒診斷儀(美國GE公司)，探頭頻率為3.5 MHz，進(jìn)行心臟彩色多普勒超聲檢測。檢查由高年資超聲科醫(yī)師進(jìn)行，記錄研究對象連續(xù)3次的左心室內(nèi)徑(LVD)、左心室后壁厚度(LVPWT)、室間隔厚度(IVST)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。采用Devereux公式計算LVMI。

ST2、galectin-3檢測：患者入院后第2天抽取空腹靜脈血3～5 mL，以3 000 r/min離心10 min，離心后取血清置于-80 ℃冰箱待測。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測定檢測血清galectin-3、ST2水平，操作嚴(yán)格按照試劑盒(美國賽默飛世爾科技公司)說明進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1臨床資料比較 3組性別、年齡、飲酒史、體質(zhì)量、吸煙史、空腹血糖、糖化血紅蛋白、TC、LDL-C、HDL-C、LVD比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。高血壓左心室肥厚組、高血壓非左心室肥厚組高血壓病史比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組SBP、DBP、TG、IVST、LVMI均高于健康對照組，LVEF低于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；高血壓左心室肥厚組SBP、DBP、IVST、LVPWT、LVMI高于高血壓非左心室肥厚組，LVEF低于高血壓非左心室肥厚組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 臨床資料比較

續(xù)表1 臨床資料比較

2.23組血清ST2、galectin-3水平比較 高血壓左心室肥厚組、高血壓非左心室肥厚組血清ST2、galectin-3水平高于健康對照組，且高血壓左心室肥厚組高于高血壓非左心室肥厚組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組血清ST2、galectin-3水平比較

2.3ST2、galectin-3與心臟超聲指標(biāo)的相關(guān)性分析 高血壓左心室肥厚組血清中ST2、galectin-3水平與IVST、LVPWT、LVMI呈正相關(guān)(P<0.05)，與LVD、LVEF無明顯相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

表3 ST2、galectin-3與心臟超聲指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4galectin-3和ST2對高血壓左心室肥厚患者的預(yù)測價值 ROC曲線顯示，高血壓左心室肥厚患者血清中g(shù)alectin-3曲線下面積(AUC)為0.868(95%CI：0.752～0.985)，最佳截斷值為11.305 ng/mL，靈敏度為87.5%，特異度為85.2%；ST2曲線下面積(AUC)為0.890(95%CI：0.798～0.981)，最佳截斷值為372.00 pg/mL，靈敏度為79.2%，特異度為81.5%。見圖1、2。

圖1 galectin-3對高血壓左心室肥厚患者的ROC曲線

圖2 ST2對高血壓左心室肥厚患者的ROC曲線

3 討 論

我國高血壓患病率從5.1%上升至18.8%，呈持續(xù)升高趨勢，人群平均DBP為76.0 mm Hg，平均SBP為126.1 mm Hg[8]。我國經(jīng)濟快速發(fā)展地區(qū)和大中型城市為高血壓“熱點”地區(qū)，高血壓患病率前3的城市為北京(35.9%)、天津(34.5%)和上海(29.1%)[9]。高血壓主要的靶器官損傷為心肌肥厚，心肌肥厚早期有利于心功能的維持，是適應(yīng)心腔內(nèi)壓力超負(fù)荷的一種代償性改變，降低了心臟順應(yīng)性，長期心肌肥厚極大地增加了其他心血管疾病的發(fā)病率[10]。作為高血壓性心臟病的特征性改變，左心室肥厚是高血壓最常見的靶器官損傷之一，是高血壓明確的預(yù)后標(biāo)志物。大約有1/3的高血壓患者會發(fā)生左心室肥厚，主要表現(xiàn)為室壁增厚、心肌重量和心肌重塑增加，可引發(fā)心力衰竭、心律失常，嚴(yán)重者則可能猝死。左心室肥厚一直以心臟超聲作為其首要診療方式，但超聲波易受體內(nèi)反射強度、路徑改變或外界檢測環(huán)境的干擾，出現(xiàn)假反射現(xiàn)象，診斷的準(zhǔn)確性受到影響[11]。因此，期待找到時效性更強、更準(zhǔn)確、更簡便的方法來提高左心室肥厚的檢出率和診斷率，且早期治療有助于逆轉(zhuǎn)患者左心室構(gòu)型的改變，對于改善患者預(yù)后、減少病死率意義重大。

galectin-3是由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，不典型的氨基末端及羧基末端的碳水化合物識別域組成[12]。作為炎性反應(yīng)的重要介質(zhì)，galectin-3通過介導(dǎo)心肌中的巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤導(dǎo)致心肌成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積，促進(jìn)了心肌纖維化、心肌肥厚，在心肌重構(gòu)、心肌順應(yīng)性降低、動脈粥樣硬化和心力衰竭的病理發(fā)展過程中起著重要的作用[13]。UMESH等[14]建立冠狀動脈微栓塞誘導(dǎo)的缺血后心臟重塑豬模型，在組織損傷和心肌纖維化的區(qū)域檢測到galectin-3水平成比例增加；檢測52例ST段抬高型心肌梗死患者和11例健康對照者血清galectin-3水平，8個不同時間點在梗死和遠(yuǎn)端心肌處檢出的9 753個基因中，檢測到了galectin-3 mRNA的動態(tài)心肌過表達(dá)，臨床數(shù)據(jù)顯示galectin-3與主要不良心血管預(yù)后相關(guān)。UZAIR等[15]分析70例射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(HFpEF)患者的常規(guī)超聲心動圖指標(biāo)和血清galectin-3水平，結(jié)果顯示，患者的血清galectin-3水平均與超聲心動圖指標(biāo)相對應(yīng)，其水平升高可能反映了HFpEF的進(jìn)展過程，在超聲心動圖應(yīng)用受限的情況下，該生物標(biāo)志物可能有助于疾病的診斷。galectin-3水平的升高會增加心血管不良事件死亡和心力衰竭的風(fēng)險，對于評估心力衰竭的嚴(yán)重程度及患者預(yù)后有很好的價值[16-17]。ST2是白細(xì)胞介素-1受體家族的成員，具有抗心室肌纖維化的作用，與心功能關(guān)系密切，通過抑制白細(xì)胞介素-33/ST2L信號通路，導(dǎo)致心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能發(fā)生改變，促進(jìn)心肌纖維化、心肌重塑及心力衰竭的發(fā)生，參與心肌細(xì)胞外基質(zhì)重塑，能夠反映患者心室功能紊亂程度，對心力衰竭具有較高的診斷價值，且可預(yù)測心肌梗死患者的梗死面積及急性心力衰竭患者預(yù)后[18-19]。一項Meta分析也發(fā)現(xiàn)ST2是門診心血管死亡及慢性心力衰竭患者死亡的預(yù)測因子[20]。ST2可用于穩(wěn)定性心力衰竭患者的危險分級[21]，也可以用作心臟重構(gòu)和高血壓患者舒張功能改變的生物診斷標(biāo)志物，為超聲心動圖提供更多數(shù)據(jù)[22]。MAЁLLE等[23]分析218例慢性腎臟病心力衰竭患者臨床資料，其中112例左心室肥厚，184例心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，其結(jié)果顯示，ST2作為反映心肌纖維化及心室重塑水平的重要指標(biāo)，與LVMI、左心房直徑、體積指數(shù)等超聲心動圖指標(biāo)呈正相關(guān)，作為巴塞羅那生物心力衰竭評分的一部分，對慢性腎臟病患者發(fā)生心血管事件和/或死亡的風(fēng)險能更好地進(jìn)行分層。ST2與galectin-3均可反映心肌纖維化和炎性反應(yīng)，且ST2水平不受年齡、體質(zhì)量或血清肌酐等因素的影響，其水平隨著患者疾病狀態(tài)的變化而迅速變化，被美國心臟協(xié)會推薦為心力衰竭風(fēng)險分層和預(yù)后的輔助手段，有助于指導(dǎo)臨床治療[24]，但關(guān)于血清galectin-3、ST2水平在高血壓合并左心室肥厚患者中的研究則很少被關(guān)注。

本研究中，高血壓左心室肥厚組的SBP、DBP、LVMI、IVST、LVPWT、galectin-3、ST2水平高于非高血壓左心室肥厚組，且galectin-3、ST2水平與LVMI、LVPWT及IVST呈正相關(guān)，說明在高血壓患者中ST2、galectin-3水平的升高與心室壁機械應(yīng)力增加、心肌細(xì)胞肥大、變厚、纖維組織增大等導(dǎo)致左心室肥厚的病理因素存在一定的相關(guān)性，也許可將ST2、galectin-3作為一種新興指標(biāo)應(yīng)用于高血壓患者預(yù)后的判斷。本研究結(jié)果中，galectin-3和ST2水平預(yù)測左心室肥厚的靈敏度為87.5%和79.2%，特異度為85.2%和81.5%，提示galectin-3和ST2指標(biāo)對高血壓左心室肥厚的判斷有一定的預(yù)測價值。ANCA等[25]的研究結(jié)果顯示，ST2診斷左心室肥厚的靈敏度和特異度分別是82.1%和53.8%，診斷2級高血壓患者舒張功能障礙的靈敏度和特異度分別是94.4%和69.1%。DIKE等[26]研究顯示，與非左心室肥厚患者相比，左心室肥厚患者ST2水平較高，ST2診斷左心室肥厚的準(zhǔn)確度高于心電圖和N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)，與本研究結(jié)果相符。TOMANIAK等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在IVST>12 mm左心室肥厚患者中，galectin-3水平高于IVST≤12 mm左心室肥厚患者，galectin-3與IVST呈正相關(guān)，同時與LVPWT也呈正相關(guān)，也驗證了本研究結(jié)果。

本研究尚有一定的局限性：(1)目前國際上還缺少針對galectin-3和ST2操作、截斷值等的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同地區(qū)、時間、實驗室的檢測結(jié)果具有一定的差異，galectin-3、ST2作為高血壓左心室肥厚診斷及預(yù)后評價的特異性生物標(biāo)志物缺乏確切的臨床證據(jù)；(2)尚未通過galectin-3、ST2的動態(tài)觀察來評估其在高血壓左心室肥厚進(jìn)展中的變化。在后續(xù)研究中，將開展前瞻性、平行、隨機的臨床試驗，增加患者的隨訪時間，為臨床制訂galectin-3、ST2相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。

綜上所述，高血壓左心室肥厚患者的血壓、血清galectin-3、ST2水平較高血壓非左心室肥厚患者升高，LVMI、IVST、LVPWT增加，且血清galectin-3、ST2與LVMI、IVST、LVPWT呈正相關(guān)，二者對高血壓左心室肥厚具有一定的預(yù)測價值。

4 結(jié) 論

本研究發(fā)現(xiàn)ST2、galectin-3對高血壓左心室肥厚患者的診斷及心功能的評估具有一定的參考價值，但二者在左心室肥厚病理進(jìn)展中的作用機制仍需深入了解，以便高血壓患者發(fā)生左心室肥厚的早期即可作出診斷并進(jìn)行干預(yù)治療，以減少不良心血管事件的發(fā)生。