妊娠期急性脂肪肝的研究進(jìn)展

鄧煥麗

（廣西梧州市人民醫(yī)院，廣西 梧州）

0 引言

妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy, AFLP）為急性發(fā)病，病變變化很快，對母兒健康安全具有非常大的威脅，特發(fā)于妊娠晚期，肝臟脂肪變性為其主要臨床特征[1，2]。對于此類患者，應(yīng)當(dāng)及早終止妊娠，并給予支持治療，從而使母兒預(yù)后得到改善，降低死亡率。當(dāng)前，有較多的關(guān)于AFLP病因、病理、診斷和治療方面的研究，本文對此闡述如下。

1 AFLP 的病因

這是發(fā)生在妊娠晚期的非常嚴(yán)重的并發(fā)癥，據(jù)研究統(tǒng)計，其有1/7000-1/16000 次妊娠的發(fā)病率，且尚未完全明確發(fā)病原因。

1.1 AFLP 與線粒體脂肪酸氧化障礙

饑餓時或是發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時，人體對能量有需求，而這種需求主要靠線粒體脂肪酸氧化得到滿足，而對于妊娠期女性來說，胎盤新陳代謝，其主要原料也是脂肪酸，并且其能量的獲得主要是靠脂肪酸代謝[3]。國外有研究發(fā)現(xiàn)，有很多特殊酶類參與脂肪酸的氧化過程，如長鏈3-酮酰輔酶A 脫氫酶、長鏈3-羥?；o酶A 脫氫酶等，而參與脂肪酸氧化過程的酶類存在缺陷，則會使肝臟出現(xiàn)小脂滴脂肪變性。Wilckn等在1993 年報道了有AFLP 或HELLP 綜合征的6 名孕婦的胎兒的A 脫氫酶存在缺陷。該研究提示如果胎兒有A 脫氫酶缺陷情況，則母親患有AFLP 的風(fēng)險更高。

胎盤形成和胎兒發(fā)育的整個過程中，脂肪酸都扮演著重要角色。國外一些研究顯示，在人類發(fā)育的早期，脂肪酸起到的作用非常重要，并且人胎盤中FA O 酶活性很高。近幾年開展的一些基礎(chǔ)性研究顯示人類胎盤對脂肪酸氧化過程中的6 種類鍵酶有表達(dá)，這些酶也存在于未加工的胎盤萃取物中[4]。孕周不斷增大后，脂肪酸氧化酶的活性隨之降低，孕晚期需要獲取更多的能量，而A 脫氫酶缺陷導(dǎo)致胎兒、胎盤組織對脂肪酸不能有效氧化利用，脂肪酸氧化期間導(dǎo)致中間代謝產(chǎn)物長鏈?；o酶A 發(fā)生堆積情況，可損傷肝細(xì)胞。

1.2 AFLP 與高雌激素水平

妊娠期雌激素水平升高，從而對脂肪酸氧化作用產(chǎn)生相應(yīng)的影響。將孕鼠作為實(shí)驗(yàn)動物，發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)脂肪酸氧化作用降低，造成了微血管脂肪變性[5]。因?yàn)锳FLP 是妊娠晚期的特有疾病，要想有治愈的可能，必須要先終止妊娠，分析原因，可能是由于妊娠導(dǎo)致激素分泌變化，發(fā)生脂肪酸代謝障礙，使得有利脂肪酸在肝細(xì)胞、腦、腎臟等臟器堆積過多，從而損害器官功能[6]，因此高雌激素水平狀態(tài)下，肝細(xì)胞線粒體功能可能會由此出現(xiàn)障礙，同時在其他一些因素的作用下，導(dǎo)致孕婦發(fā)生AFLP。

1.3 AFLP 與妊娠期高血壓

HELLP 綜合征與AFLP 的病因、臨床表現(xiàn)、臨床治療等多方面存在相似之處。有學(xué)者認(rèn)為，產(chǎn)前子癇、HELLP 綜合征和AFLP 這幾種疾病從輕到重，為有導(dǎo)致患者死亡可能的多系統(tǒng)功能障礙的譜系改變。吳建蓮[7]研究認(rèn)為該疾病的發(fā)生與子癇前期微血管痙攣對肝臟供血產(chǎn)生不良影響，進(jìn)而阻礙脂肪代謝，使得肝臟有過多脂肪沉積有關(guān)。

1.4 AFLP 與其他因素

藥物、毒物或病毒能夠?qū)е赂闻K發(fā)生脂肪樣變性，妊娠期給患者使用四環(huán)素，會使微粒體功能受損，影響蛋白質(zhì)合成，增加脂肪肝風(fēng)險。

2 AFLP 的病理改變

肝內(nèi)存在大量（10%-20%）脂肪。電鏡下，肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)、光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、溶酶體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)可以見到脂肪微滴。光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生，脂蛋白、肝糖原會顯著減少。線粒體增大、變形、含層狀結(jié)晶包涵體。但脂肪分布、線粒體改變的差別較大。在病情惡化的狀態(tài)下，患者的腎、胰、腦組織也可能會發(fā)生微囊樣脂肪變性。

3 分析AFLP 的臨床表現(xiàn)與診斷依據(jù)

AFLP 的發(fā)生時間主要集中于妊娠晚期，其中年輕的初產(chǎn)婦發(fā)病率更高，經(jīng)產(chǎn)婦也可發(fā)生。該病發(fā)病較急，多數(shù)患者（80%左右）會突然出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹痛、厭油膩等消化系統(tǒng)癥狀，且癥狀持續(xù)存在?；颊叨鄷?d 后發(fā)生黃疸并快速加重，皮膚和鞏膜有黃染表現(xiàn)，尿黃。這說明該疾病起病突然且進(jìn)展迅速，病情嚴(yán)重，可使多系統(tǒng)、器官功能發(fā)生障礙，具有較高的死亡風(fēng)險。報道顯示，發(fā)生輕度黃疸的患者占比為56.5%，中度黃疸和重度患者占比分別為26.1%、17.4%，患者會發(fā)生肝腎功能衰竭，也可能發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated interavascular coagulation, DIC），最終造成多器官衰竭的嚴(yán)重后果。

本病診斷依據(jù)：（1）妊娠晚期在無明顯誘因的情況下突然發(fā)生惡心、嘔吐、上腹痛、渾身無力等表現(xiàn)；（2）妊娠晚期發(fā)生肝功損害，可以排除其他疾病；（3）妊娠晚期皮膚黃染；（4）有妊娠高血壓的患者妊娠晚期伴低血糖、凝血功能障礙等。（5）血小板減少，凝血酶原時間延長，抗凝血酶Ⅱ降低。（6）急性膽汁敗血癥、無尿、少尿等情況致使患者發(fā)生腎衰竭，尿膽紅素陰性，肝功指標(biāo)，如尿酸、血肌酐、尿素氮等升高。（7）低血糖癥狀嚴(yán)重且持續(xù)存在，這是AFLP 最顯著的特征之一，可降到正常血糖水平值的1/3-1/2[8]。（8）B 超顯示肝臟存在強(qiáng)弱不一的雪花狀彌漫性密度增高區(qū)，CT 檢查顯示肝實(shí)質(zhì)密度發(fā)生下降，且改變程度均勻。（9）肝穿刺活檢。將蘇丹紅作為活檢標(biāo)本染色試劑進(jìn)行脂肪染色，以更好地進(jìn)行微囊泡脂肪滴的識別。這是AFLP 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但就目前疾病診斷情況來看，結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，能夠及早診斷，從而更好地指導(dǎo)治療。

4 AFLP 的鑒別診斷

4.1 HELLP 綜合癥

該疾病為妊高癥的嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床特征主要有血小板減少、溶血性貧血、肝酶升高等，臨床癥狀與妊高癥有較多相同之處，在結(jié)束妊娠后會快速好轉(zhuǎn)。多數(shù)HELLP 綜合征患者無低血糖癥，這是鑒別AFLP 與HELLP 綜合癥的一個重要指標(biāo)。

4.2 急性重癥肝炎

AFLP 病情變化快，會在短期內(nèi)發(fā)生較大進(jìn)展，導(dǎo)致多臟器功能衰竭，臨床表現(xiàn)、肝功能試驗(yàn)與急性重癥肝炎具有較高的相似性。但在血清學(xué)檢查結(jié)果方面進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)急性重癥肝炎患者血清轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，尿三膽陽性，血尿酸、白細(xì)胞水平正常，很少有低血糖表現(xiàn)，器官衰竭現(xiàn)象較晚出現(xiàn)，進(jìn)行影像學(xué)檢查，肝臟縮小為常見的一種表現(xiàn)，肝炎病毒血清學(xué)檢測呈陽性，肝組織病理學(xué)檢查提示出現(xiàn)肝細(xì)胞廣泛壞死，但是對于急性脂肪變則缺少相應(yīng)的證據(jù)支持。

4.3 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥

妊娠晚期發(fā)生，也有少數(shù)患者的該病癥出現(xiàn)在妊娠25 周之前，主要表現(xiàn)為瘙癢、黃疸，先癢后黃，相比于黃疸癥狀，瘙癢癥狀更重，癥狀在結(jié)束妊娠后數(shù)日自行消失，膽酸水平顯著升高，轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素可升高或是處于正常水平，血清病毒學(xué)檢查抗原和抗體均陰性，沒有凝血功能障礙、精神障礙、多臟器損傷等，進(jìn)行肝活檢以膽汁淤積為主要表現(xiàn)。

5 AFLP 的治療

AFLP 預(yù)后不良，具有較高的病死率。近年來對該疾病的早期診斷以及治療有了一定進(jìn)展，通過及時終止妊娠能夠有效改善孕產(chǎn)婦和圍生兒的預(yù)后，只有及時終止妊娠，才能夠有治愈的可能。另外該疾病在妊娠晚期發(fā)生，極大影響胎兒和孕婦健康安全。若無法鑒別AFLP、急性重型肝炎，及早終止妊娠能夠改善AFLP 預(yù)后，也不會加重急性重型肝炎病情。

5.1 終止妊娠

目前對于終止妊娠方式?jīng)]有統(tǒng)一說法，通常選擇剖宮產(chǎn)。手術(shù)時麻醉方法為局部麻醉或是硬膜外麻醉，盡量避免全麻，以防使肝損害情況加重[9]。另外，凝血功能障礙情況在此類疾病患者中比較常見，剖宮產(chǎn)應(yīng)取下腹部縱切口，若產(chǎn)后出血不好控制，則給予子宮切除術(shù)。

5.2 對癥支持治療

臥床休息，飲食結(jié)構(gòu)應(yīng)為碳水化合物含量高、脂肪和蛋白含量低，并且保證足夠熱量。給患者靜滴葡萄糖以糾正低血糖，另外糾正酸堿紊亂和水電解質(zhì)紊亂情況。對凝血功能障礙患者及時輸血制品擴(kuò)充血容量，對DIC 的發(fā)展進(jìn)行控制，通過給予維生素C、復(fù)合氨基酸、高糖類、輔酶A、三磷酸腺苷等，進(jìn)行保肝治療；短期使用腎上腺皮質(zhì)激素，目的是對腎小管上皮進(jìn)行保護(hù)?？股貞?yīng)選擇羅航、頭孢曲松等對肝功能影響小的藥物，對腎衰竭、利尿無效的患者實(shí)施血漿置換或血液透析。

5.3 人工肝治療

人工肝是將人白蛋白作為分子吸附劑，通過吸附透析再循環(huán)進(jìn)行高通透量的透析系統(tǒng)，選擇性清除蛋白結(jié)合終末代謝產(chǎn)物[10]。人工肝治療可以將患者體內(nèi)不同大小分子的毒性物質(zhì)快速清除，使患者機(jī)體內(nèi)維持酸堿平衡、水電解質(zhì)平衡，營造一個穩(wěn)定的機(jī)體內(nèi)環(huán)境，給肝功能恢復(fù)爭取更多時間。盡早采取人工肝支持治療能夠防止重癥AFLP 患者的病情進(jìn)展[11]。

5.4 肝移植

AFLP 患者如果能夠及早做出診斷并接受治療，通常可以將肝損傷情況逆轉(zhuǎn)，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，因此早期盡量不考慮肝移植。肝移植主要適用于積極治療后病情繼續(xù)惡化、發(fā)生不可逆性肝損害的患者。

早期診斷，迅速分娩以及轉(zhuǎn)入ICU 支持治療為治療AFLP 患者的有效方案；對患者的肝功能應(yīng)當(dāng)采取有效措施進(jìn)行糾正，促進(jìn)功能恢復(fù)，同時加強(qiáng)對并發(fā)癥的有效治療，若患者發(fā)生比較嚴(yán)重的肝腎衰竭情況，可以進(jìn)行血液透析、血漿置換等治療；加強(qiáng)孕期教育，以便孕婦能及時發(fā)現(xiàn)異常并盡早就診、盡早治療[12]。隨著對AFLP 的認(rèn)識增加，母兒死亡率顯著降低。