促進(jìn)糖尿病狀態(tài)牙種植體骨結(jié)合藥物的研究進(jìn)展

李昊，廖紅兵

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔修復(fù)科，廣西 南寧）

0 引言

種植義齒是指通過手術(shù)將種植體植入人體口腔內(nèi)缺牙部位，待骨整合后在其上部安裝冠部修復(fù)的口腔修復(fù)方式。近年來(lái)，種植義齒修復(fù)憑借其良好的生物學(xué)性能和理想的美學(xué)效果,在牙列缺損、缺失患者的治療中廣泛應(yīng)用。影響種植義齒修復(fù)成敗的重要因素在于牙種植體與種植區(qū)骨組織結(jié)合程度，即種植體骨結(jié)合[1]。種植體骨結(jié)合是指種植體和牙槽骨之間形成直接接觸，沒有骨以外的組織如纖維組織介入，這是種植體穩(wěn)定存在的先決條件，其通過成骨細(xì)胞及周圍結(jié)締組織細(xì)胞的增殖、遷移、分化重塑種植體周圍骨[2]。

糖尿病是一種高血糖癥引起的代謝紊亂性疾病，包括骨代謝、鈣代謝的紊亂，可引起繼發(fā)性骨量減少及骨質(zhì)疏松等糖尿病性骨病，在口腔臨床中主要表現(xiàn)為牙槽骨的喪失及頜骨的骨質(zhì)疏松，繼而影響牙種植體骨結(jié)合[3]。此外，由糖尿病引起的血管病變、炎細(xì)胞反應(yīng)異常等改變，可抑制口腔黏膜與牙槽骨損傷愈合的速度，繼發(fā)感染，且使牙周軟硬組織對(duì)局部致病因子的抵抗力下降，從而影響種植成功率。近年來(lái)，糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，而糖尿病易引起牙周病變并導(dǎo)致牙松動(dòng)脫落。有研究顯示，糖尿病狀態(tài)能對(duì)種植成功率及遠(yuǎn)期療效產(chǎn)生不良影響[4]。因此，如何提高糖尿病患者的牙種植成功率已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。

目前，對(duì)于糖尿病狀態(tài)影響牙種植體骨結(jié)合并引起種植體周圍骨吸收的機(jī)制尚未完全闡明，也缺乏有效的防治手段，但是，近年在促進(jìn)糖尿病狀態(tài)種植體骨結(jié)合的藥物研究方面已取得了一些進(jìn)展。本文就改善糖尿病狀態(tài)種植體骨結(jié)合的藥物及其作用機(jī)制做一綜述。

1 脂聯(lián)素

脂 聯(lián) 素(Adiponectin，APN)，又 稱Acrp30、AdipoQ、Apml 或Gbp28，是脂肪細(xì)胞特異性分泌的脂肪因子，具有很強(qiáng)的抗氧化、保護(hù)線粒體和抗糖尿病作用。有研究表明，APN 能促進(jìn)成骨細(xì)胞的骨向分化[5]。在肥胖和2 型糖尿病患者中，APN 信號(hào)通路是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)該通路可促進(jìn)骨再生、維持骨穩(wěn)態(tài)[6]。

糖尿病狀態(tài)可介導(dǎo)活性氧(reactive oxygen species，ROS)過量產(chǎn)生，從而對(duì)種植體鈦表面的成骨細(xì)胞生物學(xué)功能產(chǎn)生了不良影響[7]。線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化ROS 的主要來(lái)源[8]。線粒體功能紊亂會(huì)增加ROS 的產(chǎn)生[9]。研究表明，線粒體和ROS 能對(duì)成骨細(xì)胞產(chǎn)生重要調(diào)節(jié)作用，線粒體功能紊亂也是骨代謝異常的原因之一[10,11]。磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是一種進(jìn)化上保守的感受器，其能感受細(xì)胞的能量信號(hào)變化。AMPK 作為細(xì)胞代謝的關(guān)鍵樞紐，能控制線粒體質(zhì)量和氧化還原平衡[12]。糖尿病狀態(tài)能抑制種植體-骨結(jié)合界面成骨細(xì)胞中AMPK 的表達(dá)及其活化水平，從而誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的線粒體結(jié)構(gòu)損傷、功能障礙及含量下降，導(dǎo)致成骨細(xì)胞ROS 生成過度、細(xì)胞功能障礙及凋亡，而APN 可通過激活A(yù)MPK 減輕線粒體損傷，減少成骨細(xì)胞損傷，改善種植體骨結(jié)合[13]。

2 麥冬皂苷D

麥冬素D(ophiopogonin D，OP-D)是從中藥麥冬中提取的活性成分，具有多種藥理作用，如抗炎、抑制靜脈血栓形成等，OP-D 還可作為抗氧化劑，對(duì)氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用[14]。

Wnt/β-catenin 信號(hào)通路作為骨形成和骨損傷愈合的重要調(diào)控通路，可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞對(duì)內(nèi)源性和外源性刺激的生物學(xué)反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病狀態(tài)能抑制種植體表面成骨細(xì)胞的Wnt/β-catenin 通路激活，該抑制作用與糖尿病狀態(tài)成骨細(xì)胞生物學(xué)功能受損、種植體骨結(jié)合不良有關(guān)[15]。而β-catenin 信號(hào)通路在OP-D 對(duì)抗ROS 氧化應(yīng)激中起重要作用[16]。有學(xué)者通過micro-CT 與組織學(xué)分析，證實(shí)糖尿病狀態(tài)下，OP-D 可通過Wnt/β-catenin 通路抑制ROS 氧化應(yīng)激，利于種植體周圍骨形成，促進(jìn)種植體骨結(jié)合[17]。

3 小檗堿+胰島素

小檗堿是從毛茛科植物黃連根莖中提取的異喹啉生物堿，又稱為黃連素，主要用于治療細(xì)菌性腹瀉。近年來(lái)研究表明，小檗堿還具有降血糖及促進(jìn)成骨、預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用[18,19]。

有學(xué)者通過骨形態(tài)學(xué)檢測(cè)、力學(xué)試驗(yàn)等發(fā)現(xiàn)，小檗堿可有效促進(jìn)糖尿病大鼠種植體的骨結(jié)合[20]。其原因可能有以下兩方面：小檗堿能降低糖尿病狀態(tài)的胰島素抵抗與高血糖毒性，從而緩解糖尿病繼發(fā)的骨質(zhì)疏松；小檗堿還可抑制牙周組織的炎癥反應(yīng)[20]。

胰島素是治療糖尿病的常用藥物。有研究顯示，聯(lián)用小檗堿和胰島素，能更好地改善2 型糖尿病的血糖控制與骨結(jié)合[21]。其中的原因可能是：2 型糖尿病會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，體細(xì)胞因缺乏胰島素相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而對(duì)胰島素的利用效能降低，單純使用胰島素不能改善2 型糖尿病的高血糖癥狀；聯(lián)合用藥時(shí)，小檗堿可緩解胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素的敏感性，此時(shí)應(yīng)用的胰島素可彌補(bǔ)因胰島受損引起的胰島素不足，從而更利于控制血糖，并改善成骨細(xì)胞分化，提高骨結(jié)合效果[21]。

4 姜黃素

姜黃素是姜黃根莖中天然可用的活性成分，是一種多酚化學(xué)物質(zhì)，已被證實(shí)在包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病中具有預(yù)防骨質(zhì)破壞的作用[22,23]。在實(shí)驗(yàn)性牙周炎實(shí)驗(yàn)中，姜黃素可抑制牙槽骨喪失[24]。姜黃素還可上調(diào)胰島素敏感性，并降低血液中葡萄糖和糖化血紅蛋白水平[25]。姜黃素對(duì)糖皮質(zhì)激素引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥也有治療作用[26]。

有學(xué)者在糖尿病大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在糖尿病狀態(tài)下，姜黃素能在骨缺損部位降低骨吸收指標(biāo)Dkk1 與RANKL/OPG比率，并使具有抗氧化應(yīng)激功能的蛋白β-catenin 表達(dá)增加，并改善骨缺損愈合；姜黃素還能抑制糖尿病狀態(tài)種植體周圍組織RANKL/OPG 的比率，增加骨形成蛋白BMP-2 的表達(dá)，提高糖尿病狀態(tài)種植體周圍骨質(zhì)的抗拉力強(qiáng)度，改善種植體骨結(jié)合[27]。而姜黃素與胰島素的聯(lián)合使用，能更好地促進(jìn)種植體周圍骨形成，這可能與姜黃素也具有降低血糖的作用有關(guān)[27,28]。既往研究表明，姜黃素可改善胰島B 細(xì)胞功能與胰島素分泌，抑制糖異生酶，控制葡萄糖體內(nèi)平衡及聚集葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白到細(xì)胞表面，并阻止胰島細(xì)胞死亡，從而發(fā)揮抗糖尿病的功效[28]。單獨(dú)使用姜黃素也具有胰島素增敏劑的作用，能將血糖降至接近正常水平[28]。因此，姜黃素對(duì)種植體骨結(jié)合的改善作用，可能與其調(diào)節(jié)骨形成相關(guān)因子、抗氧化應(yīng)激損傷、改善血糖水平等多重作用有關(guān)。

5 腦信號(hào)蛋白

腦信號(hào)蛋白（Semaphorin 3A，Sema3A）是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種骨保護(hù)因子，是一種骨平衡耦連因子。Sema3A 及其受體在成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞與骨細(xì)胞中均有表達(dá)。該因子可抑制破骨細(xì)胞的骨吸收作用，同時(shí)，還可在成骨細(xì)胞成骨過程中發(fā)揮骨保護(hù)作用，對(duì)于促進(jìn)骨代謝平衡、增加骨形成具有重要意義。

間充質(zhì)干細(xì)胞存在于多種組織中，并能分化、形成骨組織。有研究表明，Sema3A 及其受體參與間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化，其促進(jìn)成骨的作用在成骨分化早期尤為明顯；在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，Sema3A 可以在非成骨誘導(dǎo)培養(yǎng)基中，直接降低脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的干細(xì)胞特性而啟動(dòng)其骨向分化[29]。在糖尿病大鼠種植體骨結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，通過表面修飾法將Sema3A 置于種植體表面，可觀察到Sema3A 能促進(jìn)種植體表面的成骨細(xì)胞表達(dá)堿性磷酸酶、骨鈣素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白等成骨相關(guān)蛋白，并促進(jìn)鈣化結(jié)節(jié)的形成；Sema3A 修飾的間充質(zhì)干細(xì)胞膜片能促進(jìn)種植體周圍新骨形成，且隨Sema3A 的濃度增加，種植體周圍新骨形成增加[30]。這些研究提示，Sema3A 可能通過促進(jìn)成骨細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞的骨向分化，提高糖尿病狀態(tài)種植體的骨結(jié)合。

6 小結(jié)

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，口腔種植術(shù)已日漸成為牙列缺損或缺失修復(fù)的重要手段。然而，如何使廣大糖尿病失牙患者也能獲得成功率高、遠(yuǎn)期療效好的種植修復(fù)治療，從而獲得更好的生活質(zhì)量，仍是臨床工作中的難點(diǎn)之一。雖然目前已有不少對(duì)于促進(jìn)糖尿病狀態(tài)種植體骨結(jié)合的藥物研究，但這些研究仍處于探索階段，所研究的藥物還未廣泛用于臨床，這些藥物作用的具體機(jī)制如何，如何確保這些藥物在臨床上獲得更好的療效，還有待進(jìn)一步探索。