高尿酸血癥患者服用別嘌醇應(yīng)注意發(fā)生超敏反應(yīng)綜合征的風(fēng)險(xiǎn)

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 那開(kāi)憲

北京市朝陽(yáng)區(qū)八里莊第二社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 祝海格 吳濤

（接6月下）

高尿酸血癥/痛風(fēng)患者血尿酸降到什么程度比較理想？

①對(duì)于有痛風(fēng)石的患者建議尿酸降到300μmol/L以下，因?yàn)檫@樣有利于痛風(fēng)石的溶解。②對(duì)于有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、心腦疾病、糖尿病、高血壓、腎功能不全的患者，建議尿酸降到360μmol/L以下。③對(duì)于無(wú)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、心腦疾病、糖尿病、高血壓、腎功能不全的患者，建議尿酸降到420μmol/L以下。

應(yīng)注意別嘌醇引起的超敏反應(yīng)，有條件的患者應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)

使用別嘌醇前如條件允許，建議進(jìn)行HLA-B5801基因快速PCR檢測(cè)，若為陽(yáng)性，應(yīng)避免使用別嘌醇。實(shí)踐表明，別嘌醇的超敏反應(yīng)主要發(fā)生在最初使用的幾個(gè)月內(nèi)，最常見(jiàn)的是剝脫性皮炎。一旦發(fā)生剝脫性皮炎，可導(dǎo)致全身多種臟器衰竭，死亡率較高。研究表明中國(guó)人HLA-B5801基因明顯高于白種人（中國(guó)人此基因陽(yáng)性率為6%～8%，而白人僅為2%），故中國(guó)人服用別嘌醇時(shí)發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高于白人。因此，在使用別嘌醇前進(jìn)行HLA-B5801基因快速PCR檢測(cè)十分必要。對(duì)于腎功能減退患者，別嘌醇的最大劑量應(yīng)根據(jù)eGFR調(diào)整，若在根據(jù)eGFR調(diào)整的合適劑量下血尿酸無(wú)法達(dá)標(biāo)，應(yīng)改用非布司他或促進(jìn)尿酸排泄藥物。目前已經(jīng)有證據(jù)表明非布司他在有效性上優(yōu)于別嘌醇。eGFR＜15ml/min禁用別嘌醇。在服用該藥物期間一旦發(fā)生別嘌醇不良反應(yīng)，尤其是超敏反應(yīng)，應(yīng)立即轉(zhuǎn)到大醫(yī)院進(jìn)行治療。事實(shí)上，臨床上別嘌醇發(fā)生超敏反應(yīng)是較少見(jiàn)的，一般來(lái)講，別嘌醇發(fā)生的不良反應(yīng)為：皮疹、腹瀉、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、肝腎功能損傷等，一般停藥后均能恢復(fù)正常，服藥過(guò)程中應(yīng)注意觀察。有以下情況者應(yīng)禁忌服用別嘌醇：對(duì)別嘌呤醇過(guò)敏、HLA-B5801基因檢測(cè)陽(yáng)性者、嚴(yán)重肝腎功能不全和明顯血細(xì)胞低下者、孕婦、有可能懷孕的婦女及哺乳期婦女。

痛風(fēng)急性發(fā)作期時(shí)應(yīng)避免應(yīng)用別嘌醇降尿酸藥物

在痛風(fēng)發(fā)作期時(shí)服用別嘌醇等降尿酸藥物，會(huì)引起血尿酸的波動(dòng)，并且會(huì)使得已經(jīng)形成的尿酸鹽結(jié)晶分解成更小的晶體，這會(huì)導(dǎo)致局部炎癥的加重，增加尿酸血漿濃度，從而延長(zhǎng)急性期的發(fā)作或誘發(fā)新的發(fā)作，反而會(huì)加重疼痛的程度和疼痛的持續(xù)時(shí)間。故別嘌醇一般在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性炎癥癥狀消失后（一般在發(fā)作后2周左右）方才開(kāi)始應(yīng)用。如果在維持治療期出現(xiàn)急性發(fā)作，為了避免尿酸波動(dòng)，無(wú)需停用別嘌醇，可以繼續(xù)治療，同時(shí)服用控制痛風(fēng)發(fā)作的藥物，如秋水仙堿等。

服用別嘌醇時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題

剛開(kāi)始服用別嘌醇時(shí)需小劑量起始，逐漸加量。成人初始劑量50mg/次，1～2次/d。小劑量起始可以減少早期治療開(kāi)始時(shí)的燒灼感，也可以規(guī)避嚴(yán)重的別嘌醇相關(guān)的超敏反應(yīng)。每周可遞增50～100mg，至200～400mg/d，分2～3次口服，最大量不超過(guò)600mg/d。維持量成人每次100～200mg，每日2～3次。建議2～4周檢測(cè)一次血尿酸，并根據(jù)血尿酸值調(diào)整別嘌醇藥物劑量，血尿酸控制平穩(wěn)后，可以延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間。腎功能不全患者如Ccr＜60ml/min，別嘌醇應(yīng)減量，推薦劑量為50～100mg/d，如果eGFR＜15ml/min時(shí)，應(yīng)禁用別嘌醇。兒童治療繼發(fā)性高尿酸血癥常用量：6歲以內(nèi)每次50mg，每日1～3次；6～10歲，每次100mg，每日1～3次。劑量可酌情調(diào)整。別嘌醇的嚴(yán)重不良反應(yīng)與所用劑量相關(guān)，當(dāng)使用最小有效劑量能夠使血尿酸達(dá)標(biāo)時(shí)，盡量不增加其劑量。服藥期間應(yīng)避免飲用茶、咖啡、酒精、飲料，因其別嘌醇聯(lián)用會(huì)降低別嘌醇藥物療效。用藥期間需要多飲水，堿化尿液，使尿液維持中性或弱堿性，可以降低黃嘌呤結(jié)石及腎臟內(nèi)尿酸沉積的風(fēng)險(xiǎn)。

別嘌醇與其他藥物間的相互作用

《中國(guó)高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)》建議高尿酸血癥合并高血壓患者，優(yōu)先考慮利尿劑以外的降壓藥物。氯沙坦的主要活性代謝產(chǎn)物為EXP3174。單用氯沙坦50mg/d，可使血尿酸下降24～35umol/L。阿利沙坦酯是我國(guó)自主研發(fā)的以EXP3174為活性產(chǎn)物的全新ARB，經(jīng)胃腸道酯酶水解后生成EXP3174，無(wú)需經(jīng)過(guò)CYP450代謝起效。阿利沙坦酯的三期臨床研究顯示，治療12周后血尿酸下降24.2umol/L。一些降壓藥物如普利類降壓藥卡托普利、地平類降壓藥氨氯地平及噻嗪類利尿劑（氫氯噻嗪）和別嘌醇聯(lián)用會(huì)增加超敏反應(yīng)的發(fā)生，特別是對(duì)于慢性腎功能不全患者。有研究顯示，別嘌醇和華法林合用時(shí)，會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)調(diào)整華法林劑量。別嘌醇可使鐵在組織中過(guò)量蓄積，引起含鐵血黃素沉著。故別嘌醇不宜和鐵劑（如琥珀酸亞鐵）同服。別嘌醇和抗生素如氨芐西林及阿莫西林聯(lián)用時(shí)，皮疹發(fā)生率增加。