中醫(yī)與免疫治療在腫瘤治療中的作用及意義的探討

曾強(qiáng)興，歐陽(yáng)偉煒（通訊作者），黃燁，卿道平，吳曼，李敏，羅娟，李婕衡，胡偉杰，2，余婷婷

（1.貴州省腫瘤醫(yī)院I 期臨床研究中心，貴州 貴陽(yáng) 550003；2.貴州省腫瘤醫(yī)院GCP 機(jī)構(gòu)辦公室，貴州 貴陽(yáng) 550003；3.貴州信邦醫(yī)療投資管理有限公司，貴州 貴陽(yáng) 550018）

0 引言

無(wú)論是中醫(yī)或西醫(yī)治療腫瘤，最理想的方式應(yīng)該是在特異性清除腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，正常組織不受損害。反觀西醫(yī)三大治療手段：手術(shù)、放療、化療，往往給患者造成各種不良反應(yīng)和損傷。手術(shù)無(wú)法完全去除腫瘤細(xì)胞和微小殘留，放療促進(jìn)腫瘤和間質(zhì)細(xì)胞分泌基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α（SDF-1α）和集落刺激因子1（CSF1），促進(jìn)血管生成轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)，化療對(duì)病患正常細(xì)胞和機(jī)體免疫造血功能造成損害，影響患者生活質(zhì)量。中醫(yī)作為中國(guó)一項(xiàng)傳統(tǒng)古老的醫(yī)學(xué)，有著一套自己完善的理論體系，在惡性腫瘤治療中發(fā)揮著重要的作用。近年來(lái)隨著生物技術(shù)及基因工程技術(shù)不斷發(fā)展，腫瘤免疫治療已然成為這一領(lǐng)域未來(lái)的發(fā)展方向?！禨cience》雜志評(píng)論作為2013 年度最重要的科學(xué)突破榜首——癌癥的免疫療法。

1 病因、病機(jī)

1.1 中醫(yī)在腫瘤方面的理論認(rèn)識(shí)。中醫(yī)診治疾病的總綱是整體觀念和辨證論治。整體觀念就是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡，辨證則是分清陰陽(yáng)的偏盛偏衰。中醫(yī)認(rèn)為一切對(duì)機(jī)體損害的外部致病因素稱(chēng)之為“外邪”，對(duì)于機(jī)體自我抗病能力、對(duì)病邪抵御、對(duì)損害的修復(fù)、對(duì)陰陽(yáng)的調(diào)節(jié)等，稱(chēng)為“正氣”。

1.2 西醫(yī)腫瘤免疫治療的理論基礎(chǔ)?；仡櫮[瘤免疫治療歷程，在上世紀(jì)五十年代Chester Southam 首次給自愿者注射活的癌細(xì)胞疫苗，結(jié)果注射癌細(xì)胞在健康人體內(nèi)不生長(zhǎng)，注射癌細(xì)胞在癌癥病人體內(nèi)可生長(zhǎng)成大腫瘤。結(jié)論是癌癥病人體內(nèi)失去健康人所具有的廣譜抗癌活性[1]。首次證明人體內(nèi)天然抗癌活性的存在。免疫系統(tǒng)在腫瘤中的作用是在19 世紀(jì)50年代才被真正提出，Burnet 和Thomas 首先提出了免疫監(jiān)視理論，認(rèn)為人體內(nèi)的淋巴細(xì)胞起著不斷監(jiān)視和清除機(jī)體產(chǎn)生新生變異細(xì)胞的作用。作為“免疫監(jiān)視理論”的升華，“免疫編輯理論”被提出。它主要包括三個(gè)部分：清除，當(dāng)組織內(nèi)有癌變細(xì)胞時(shí)，大量免疫細(xì)胞識(shí)別并將其清除。平衡，腫瘤細(xì)胞發(fā)生變異并逐漸受機(jī)體殺傷作用，一段時(shí)間后產(chǎn)生大量的腫瘤變異體。逃逸，機(jī)體殺傷的變異體株不斷增殖、募集調(diào)節(jié)性細(xì)胞維持免疫耐受逃脫，變成腫瘤。可以說(shuō)西醫(yī)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的認(rèn)識(shí)與傳統(tǒng)中醫(yī)腫瘤發(fā)病學(xué)特點(diǎn)高度一致。

2 治療方面

2.1 中醫(yī)腫瘤治療。中醫(yī)治療疾病強(qiáng)調(diào)“辨證論治，四診合參，同病異治，異病同治”。中醫(yī)臨床認(rèn)為治療疾病，既辨病又辨證，例如，“積聚”，可分為“積證”和“聚證”。積證可表現(xiàn)為：氣滯血租、氣結(jié)血瘀、正虛瘀結(jié)；聚證又可表現(xiàn)為：肝氣郁滯、食濁阻滯。辨清了疾病屬于何種證型，分別采用不同的治療方法給予適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

2.2 腫瘤免疫治療。腫瘤免疫治療的靶標(biāo)是在身體的免疫系統(tǒng)，而不是直接針對(duì)腫瘤，利用T 細(xì)胞和（或）其他細(xì)胞來(lái)對(duì)抗腫瘤。腫瘤免疫治療包括：非特異性免疫調(diào)節(jié)劑、主動(dòng)免疫、被動(dòng)免疫、免疫檢查點(diǎn)阻斷劑治療。非特異性免疫調(diào)節(jié)劑，應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，激活機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答治療腫瘤[2]。如：卡介苗，IL-2，胸腺肽、干擾素等，中藥免疫調(diào)節(jié)劑玉屏風(fēng)散等。關(guān)于不同腫瘤，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑時(shí)，可測(cè)PD-L1 表達(dá)、MSI（微衛(wèi)星）、TMB（腫瘤基因突變負(fù)荷）、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）基因檢測(cè)，作為藥物有效性預(yù)測(cè)。從這一點(diǎn)上更能說(shuō)明腫瘤免疫治療與中醫(yī)在“同病異治，異病同治”方面的高度相似。

2.3 不良反應(yīng)分析。中醫(yī)中藥在腫瘤治療方面多采用扶正固本、益氣活血、清熱解毒、滋養(yǎng)肝腎、調(diào)理脾胃為主，少數(shù)抗腫瘤中藥應(yīng)用過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)輕度肝腎功能1-2 級(jí)損害。患者一般不良反應(yīng)少，耐受性好，依從性高。大樣本臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，腫瘤免疫治療不良反應(yīng)大多出現(xiàn)1-2 級(jí)。PD1/PDL1 免疫阻滯劑大約5%-10%的患者會(huì)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)，甲狀腺炎癥（表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，《柳葉刀》雜志，發(fā)表評(píng)論文章：PD1 導(dǎo)致心肌炎，病死率46%。免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，處理不到位，偶爾發(fā)生致命的事故。部分免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD1/PDL1、CTL-A4）、CAR-T 細(xì)胞治療過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征，（cytokine release syn-drome，CRS），也稱(chēng)“細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm，CS）”。

3 療效評(píng)估

無(wú)論任何治療都涉及到療效評(píng)價(jià)，因?yàn)榀熜гu(píng)價(jià)關(guān)乎到臨床治療有效性標(biāo)準(zhǔn)，是否繼續(xù)治療的關(guān)鍵點(diǎn)，同時(shí)也是藥監(jiān)局新藥審批的必要指標(biāo)。

既往一系列的大樣本、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)表明，中醫(yī)藥對(duì)于患者生存時(shí)間延長(zhǎng)、生存質(zhì)量的提高、提高患者免疫功能方面有確切的療效[3]。

免疫治療是一種新的治療模式，有別于傳統(tǒng)治療模式，它是啟動(dòng)免疫系統(tǒng)，活化免疫T 細(xì)胞來(lái)達(dá)到殺傷腫瘤目的。這個(gè)過(guò)程需要數(shù)周到數(shù)月的時(shí)間，才有患者的生存獲益體現(xiàn)，用傳統(tǒng)世界衛(wèi)生組織WHO 與RECIST1.1（response evaluation criteria in salid tumor，RECIST）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系，很難去確切評(píng)估免疫治療的療效。既往臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)在影像評(píng)估中出現(xiàn)假進(jìn)展的可能。2009 年開(kāi)始至2017 年初RECIST working group 在 原 有WHO 標(biāo) 準(zhǔn)、RECIST1.1 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，正式提出適合免疫治療評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，并不斷完善。從irRC（immune-related response criteria，irRC）標(biāo)準(zhǔn)、irRECIST 標(biāo)準(zhǔn)到目前的iRECIST 標(biāo)準(zhǔn)。iRECIST 標(biāo)準(zhǔn)較以往RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)需要判斷腫瘤進(jìn)展PD 為待確定的進(jìn)展（immune unconfirmed progressive disease，iuPD）或已確定的進(jìn)展（immune confrmed progressive disease，icPD），判斷患者KPS 評(píng)分是否降低。

4 結(jié)論

中醫(yī)治療腫瘤與腫瘤免疫治療在疾病的病因、病機(jī)、治療、評(píng)價(jià)方面，有高度的相似及契合。作為中國(guó)一項(xiàng)最古老的治療與目前世界最前沿的腫瘤治療方式，同時(shí)面臨機(jī)遇與挑戰(zhàn)。無(wú)論是中醫(yī)腫瘤治療亦或是西醫(yī)腫瘤免疫治療，腫瘤治療不再是單純追求腫瘤縮小，更強(qiáng)調(diào)患者生活質(zhì)量的提高，生存期的延長(zhǎng)。更強(qiáng)調(diào)對(duì)患者扶正固本、陰陽(yáng)平衡，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡使患者能夠長(zhǎng)期帶瘤生存，控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。西醫(yī)免疫治療已經(jīng)把病因?qū)W、免疫治療和預(yù)防很好的聯(lián)系起來(lái)，在未來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域免疫治療是最突出的亮點(diǎn)，但研究仍任重而道遠(yuǎn)，還需不斷減少不良反應(yīng)的發(fā)生、擴(kuò)大適應(yīng)癥、建立更合理的免疫評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)腫瘤治療強(qiáng)調(diào)機(jī)體調(diào)控、辯證論治，對(duì)腫瘤的治療也做出不可磨滅的貢獻(xiàn)。若中醫(yī)能在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，根據(jù)中醫(yī)自身優(yōu)勢(shì)，合理設(shè)計(jì)出臨床試驗(yàn)方案并合理篩選入組試驗(yàn)，不斷探索出一套適合自身的療效評(píng)價(jià)體系，對(duì)中醫(yī)整體療效認(rèn)識(shí)的提升會(huì)發(fā)揮更大的作用。在循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下，把握好：個(gè)體化治療的原則，生存率與生活質(zhì)量并重的原則，中西醫(yī)并重的原則，不斷求證的原則[4]。