英夫利昔單抗在克羅恩病治療中的研究進(jìn)展

馬鳴揚(yáng)

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530001）

0 引言

克羅恩病（Crohn disease，CD）是一種慢性肉芽腫性疾病，臨床可見患者腹痛、腹瀉、體重減輕，可伴發(fā)熱。該病病程長(zhǎng)、遷延不愈，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。傳統(tǒng)治療方法主要以控制炎癥反應(yīng)、對(duì)癥和手術(shù)治療為主，療效欠佳。英夫利西單抗（infliximab，IFX）的出現(xiàn)從很大程度上改變了CD 治療的現(xiàn)狀。本文從IFX 的作用機(jī)理和對(duì)CD 患者的作用效果等方面對(duì)IFX 在治療CD 的研究進(jìn)展進(jìn)行探討。

1 作用機(jī)理

IFX 是一種從鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的嵌合單克隆抗體，它能作用于人的TNF-α。IFX 的Fab 片段能特異性識(shí)別人的TNF-α，IFX 的Fc 段是一種人的免疫球蛋白分子，能在降低免疫原性的同時(shí)保留免疫能力。IFX 和TNF-α 結(jié)合并發(fā)揮中和作用。此藥有很高的溶解度，也很容易通過細(xì)胞膜，和TNF-α 有很強(qiáng)的結(jié)合能力，而且不會(huì)和與TNF-α 受體位點(diǎn)相同的TNF-β 結(jié)合產(chǎn)生作用。

2 對(duì)CD 患者的療效

2.1 IFX 與活動(dòng)期CD 誘導(dǎo)緩解治療。van Dullemen 等首次在開放性試驗(yàn)中證實(shí)了IFX 的療效。研究選取了108 名CDAI 在220-400 的活動(dòng)期CD 患者，隨機(jī)分入3 個(gè)注射劑量組（5，10，20 mg/kg）和一個(gè)安慰劑組。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IFX最有效的劑量組為5 mg/kg，此組中82%的患者對(duì)藥敏感，42%的患者轉(zhuǎn)入緩解期。僅有小部分患者對(duì)該藥無反應(yīng)，但在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中10 mg/kg 的劑量對(duì)其有效。陳禾鳳等[1]將2015 年1 至12 月于上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院的120 名患者納入研究，全部患者在0、2、6 周及以后每隔八周分別給予IFX 5 mg/kg 注射。發(fā)現(xiàn)用藥后患者體重明顯增加，血沉下降（P＜0.05）

2.2 IFX 與緩解期CD 維持治療。Konstantinos Papamichael等[2]在2010-2016 年110 名研究對(duì)象進(jìn)行了回顧性多中心實(shí)驗(yàn)，研究IFX 谷濃度與維持治療中生化、內(nèi)鏡和組織緩解間的關(guān)系。對(duì)110 名緩解期患者在進(jìn)行IFX 治療的同時(shí)，檢測(cè)他們的一周內(nèi)C 反應(yīng)蛋白（CRP）的水平或在12 周的藥物治療檢測(cè)后觀察他們腸粘膜的內(nèi)鏡下改變。研究表明，維持性血清英夫利昔單抗的谷濃度升高與CD 的生化、內(nèi)鏡和組織學(xué)緩解率相關(guān)。9.7 和9.8μg/ml 的英夫利昔單抗?jié)舛确謩e與生化、內(nèi)鏡和組織學(xué)緩解相關(guān)，與內(nèi)鏡或組織學(xué)緩解相關(guān)的濃度高于生化緩解。

2.3 IFX 對(duì)粘膜愈合的影響。IFX 可以促進(jìn)粘膜的愈合，粘膜愈合與IFX 水平的關(guān)系可能與時(shí)間有關(guān)，Ting F 等[3]分別在干預(yù)后（第14 周）和維持期（第30 周）對(duì)使用IFX 的患者進(jìn)行內(nèi)鏡下觀察，結(jié)果說明在CD 患者中，與維持期相比，在誘導(dǎo)后達(dá)到粘膜愈合可能需要更高的IFX 水平。

2.4 IFX 對(duì)瘺管閉合的影響。多數(shù)CD 患者會(huì)并發(fā)肛周瘺管，影響其生活質(zhì)量，IFX 作為一種生物制劑，在治療CD并發(fā)并肛周瘺管時(shí)有傳統(tǒng)方法難以達(dá)到的效果。Yarur AJ等認(rèn)為血清英夫利昔單抗水平與瘺管愈合率有顯著相關(guān)性（P＜0.0001），在Crohn 氏病和肛瘺患者中實(shí)現(xiàn)英夫利昔單抗水平超過10.1 mg/mL 可改善治療效果。

3 快速輸注IFX 的耐受性

在我國(guó)專家共識(shí)中，IFX 只能進(jìn)行靜脈注射，然而快速注射IFX 可導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)，包括紅疹、水腫、氣促、風(fēng)團(tuán)和瘙癢等，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)給予英夫利昔單抗治療炎癥性腸?。↖BD）注射時(shí)間為2 小時(shí)以上。在1 小時(shí)內(nèi)，Danning Ma等采用一種新的方案輸注英夫昔單抗，目的是確定1 小時(shí)輸注的安全性。實(shí)驗(yàn)中對(duì)患者進(jìn)行1 小時(shí)的IFX 輸注，對(duì)已經(jīng)進(jìn)行2 小時(shí)輸注的患者則逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)? 小時(shí)輸注。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論從基線數(shù)據(jù)（年齡、性別、類型、劑量、實(shí)驗(yàn)前用藥和伴隨免疫調(diào)制劑）還是輸液反應(yīng)評(píng)分（1 小時(shí)組為0，兩小時(shí)組為0.007；P=0.5）都沒有顯著差異。

4 不良反應(yīng)

隨著臨床上對(duì)IFX 的長(zhǎng)期應(yīng)用，各種不良反應(yīng)也時(shí)有報(bào)道，常見的有感染、血小板減少、銀屑病、上呼吸道感染和肝功能異常等[4-6]。

5 展望

綜上所述，抗TNF-α 的單克隆抗體IFX 在誘導(dǎo)活動(dòng)期CD 緩解和維持緩解期CD 的治療方面是有明顯作用的，IFX通過促進(jìn)腸道粘膜愈合使CD 由活動(dòng)期轉(zhuǎn)為緩解期。IFX 對(duì)于CD 并發(fā)肛周瘺管同樣有效，此外，還可以大大改善CD患者的生活質(zhì)量，提高工作能力。目前，針對(duì)IFX 治療失敗的原因以及提高IFX 治療成功率的研究較少，各種抗TNF-α生物制劑間缺少直接臨床療效、安全性對(duì)比[7-10]。