鎂在偏頭痛發(fā)病機(jī)制及治療中的研究進(jìn)展

張麗環(huán) 楚 寶 張曉燕 孫瑩茹 宮春東 王賀波

1.河北北方學(xué)院研究生院，張家口，075000，中國(guó)

2.河北醫(yī)科大學(xué)研究生院，石家莊，050017，中國(guó)

3.河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，石家莊，050051，中國(guó)

2016 年全球疾病負(fù)擔(dān)研究將偏頭痛列為世界上第六大致殘性疾病，在人類疾病譜中排名第二［1］。偏頭痛是一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)血管性疾病，我國(guó)偏頭痛發(fā)病率為 9.3%，女性與男性發(fā)病率之比約為 3∶1［2］。目前關(guān)于偏頭痛發(fā)病機(jī)制有多種假說(shuō)，血管源學(xué)說(shuō)、神經(jīng)學(xué)說(shuō)、三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)是三種經(jīng)典學(xué)說(shuō)，近年來(lái)對(duì)生化、氧化應(yīng)激、基因等發(fā)病因素研究較多［3］，最新研究表明偏頭痛發(fā)病可能與鎂（magnesium）相關(guān)［4］，鎂缺乏會(huì)導(dǎo)致心臟和神經(jīng)功能紊亂。對(duì)鎂在偏頭痛發(fā)病機(jī)制及治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床治療偏頭痛提供更多理論依據(jù)。

1 鎂的生物學(xué)活性

鎂是一種重要的礦物質(zhì)，與人體生理活動(dòng)關(guān)系密切，作為300 多種酶促反應(yīng)的輔助因子調(diào)節(jié)人體的各種生化反應(yīng)，包括蛋白質(zhì)合成、葡萄糖代謝與利用、多核苷酸合成、細(xì)胞能量的產(chǎn)生和儲(chǔ)存、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、線粒體膜的穩(wěn)定及神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)等［5］。近年來(lái)大量研究證實(shí)鎂含量降低與許多慢性疾病和炎性疾病相關(guān)，如偏頭痛、高血壓、糖尿病、動(dòng)脈硬化、骨質(zhì)疏松癥、支氣管哮喘、阿爾茨海默癥、注意缺陷多動(dòng)障礙、子癇前期、心血管疾病等［6］。大多數(shù)偏頭痛患者補(bǔ)充鎂后癥狀得到相應(yīng)改善。鎂與其他“補(bǔ)充療法”（一些β-受體阻滯劑和抗抑郁藥）被列為“可能有效”的療法［7］。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)（American Academy of Neurology，AAN）指南［7］將補(bǔ)充鎂作為成人偏頭痛預(yù)防性治療的B 級(jí)療效證據(jù)。加拿大頭痛學(xué)會(huì)（Canadian Headache Society，CHS）［8］也強(qiáng)烈建議使用鎂預(yù)防偏頭痛，瑞士頭痛協(xié)會(huì)［9］將鎂列為有證據(jù)的替代品，可用于兒童和孕婦的偏頭痛治療。

2 鎂在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的作用

近年關(guān)于鎂在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的研究日趨廣泛，目前鎂在偏頭痛發(fā)病機(jī)制的作用主要包括以下幾點(diǎn)：

鎂參與所有與三磷酸腺苷（adenosine triphophate，ATP）形成和利用有關(guān)的能量代謝反應(yīng)。低鎂可使ATP酶活性降低，引發(fā)神經(jīng)功能傳導(dǎo)異常。低鎂促使細(xì)胞膜去極化和過(guò)量的鈣離子（Ca2+）內(nèi)流，觸發(fā)谷氨酸釋放，促使神經(jīng)元去極化并提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，誘發(fā)谷氨酸進(jìn)一步釋放，導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)元功能障礙，從而引起偏頭痛［10］。

鎂可以抑制血管的過(guò)度收縮［11］。刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生前列環(huán)素，抑制內(nèi)皮源性收縮因子、血管緊張素、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）或興奮性氨基酸（excitatory amino acids，EAA）等引起的血管收縮，提高缺血腦組織的局部腦血流量［12］。

細(xì)胞內(nèi)游離的 Ca2+是血小板聚集的重要介質(zhì)，鎂可通過(guò)降低血小板誘導(dǎo)劑的產(chǎn)生，減少細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+抑制血小板的聚集，從而減少5-HT 的釋放，降低血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）水平，同時(shí)抑制5-HT、前列腺素（prostaglandin E，PGE）等活性［13］。

鎂是N-甲基-D-天門冬氨酸 （N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，可以抑制NMDA受體活性，拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用［10，14］。鎂缺乏時(shí)，促進(jìn)NMDA 受體激活導(dǎo)致神經(jīng)元異常興奮，從而誘發(fā)皮層擴(kuò)布性抑制（cerebral spreading depression，CSD）。鎂對(duì)NMDA 受體鈣離子通道具有閘門調(diào)節(jié)作用，可抑制Ca2+內(nèi)流，從而減少谷氨酸釋放［15］。

一氧化氮（nitric oxide，NO）在偏頭痛的發(fā)生中起到重要作用，鎂可通過(guò)對(duì)NO 的影響參與偏頭痛的發(fā)作［16］。NO 的作用靶點(diǎn)（受體）是可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶 （guanylate cyclase，GC），NO 與GC 活性基團(tuán)上的Fe2+結(jié)合，激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）增加，激活L-精氨酸-NO cGMP 通路，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮，膜電位去極化，從而消除和減弱 Mg2+對(duì)NMDA 受體的封閉作用，激活 NMDA 受體，誘導(dǎo)內(nèi)源性三磷酸肌酸（inositol triphosphate，IP3）合成，引起細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放，產(chǎn)生疼痛和痛覺(jué)超敏。鎂缺乏時(shí)，NO 所致疼痛和痛覺(jué)過(guò)敏更加明顯［17］。Ca2+內(nèi)流、鈣調(diào)蛋白依賴的一氧化氮合酶激活從而釋放NO，而Mg2+可抑制 Ca2+向細(xì)胞內(nèi)流，從而抑制NO 釋放［18］。

細(xì)胞外鎂是Ca2+內(nèi)流的天然拮抗劑，缺鎂引起的鈣超載導(dǎo)致線粒體損害和氧化磷酸化脫耦聯(lián)，進(jìn)一步加重能量生成障礙［19］。

鎂還有維持細(xì)胞膜內(nèi)外的離子濃度梯度、減少自由基、降低脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)引起的細(xì)胞膜損害等功能［5］。

鎂可以影響多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放［20］。與偏頭痛相關(guān)的神經(jīng)介質(zhì)有5-HT、兒茶酚胺、去甲腎上腺素、組胺、PGE 等，5-HT 是公認(rèn)的在偏頭痛發(fā)作過(guò)程中起到重要作用的神經(jīng)遞質(zhì)，在血管舒縮過(guò)程中，5-HT是受體和靶細(xì)胞間的介導(dǎo)質(zhì)物。鎂缺乏可促使中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、去甲腎上腺素的釋放，導(dǎo)致谷氨酸誘導(dǎo)CSD 的產(chǎn)生從而觸發(fā)偏頭痛。

目前大部分偏頭痛患者膳食中鎂攝入量不足，鎂缺乏與多種疾病相關(guān)，肥胖、代謝綜合征、咖啡因過(guò)度使用［21］是偏頭痛的危險(xiǎn)因素。

3 鎂在偏頭痛治療中的作用

以往研究表明偏頭痛患者在偏頭痛發(fā)作期間血清、唾液及腦脊液中鎂含量顯著降低［22］，腦磁共振波譜的鎂濃度也有所降低［23］。自20 世紀(jì)80 年代末以來(lái)，口服和靜脈注射鎂被認(rèn)為是治療偏頭痛的一種方法。Gaul［24］根據(jù)國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)81 例18～65 歲偏頭痛患者進(jìn)行了調(diào)查，口服600 mg 檸檬酸鎂或安慰劑12周，試驗(yàn)組偏頭痛發(fā)作頻率降低41.6%，安慰劑組偏頭痛發(fā)作頻率降低15.8%，試驗(yàn)組偏頭痛患者的發(fā)作周期與用藥次數(shù)也顯著下降。Shahrami［25］的研究表明硫酸鎂與地塞米松/甲氧氯普胺聯(lián)合治療急性偏頭痛療效相當(dāng)，是治療急性偏頭痛快速有效的藥物。Gertsch 和Loharuka［26］對(duì)靜脈注射鎂作為兒科偏頭痛的急性干預(yù)措施進(jìn)行回顧性研究，34 例兒童急性偏頭痛患者在急診科或住院部接受硫酸鎂靜脈注射（30 mg·kg-1，最高劑量2 000 mg）。治療結(jié)束后，35%的患者疼痛嚴(yán)重程度明顯改善，由嚴(yán)重變?yōu)橹卸然蜉p度，或疼痛評(píng)分降低3 分或更多。Chiu 等［27］在2016 年進(jìn)行了一項(xiàng)包括大量隨機(jī)臨床試驗(yàn)樣本的薈萃分析，其中11 項(xiàng)研究調(diào)查了靜脈注射鎂對(duì)急性偏頭痛的影響，10 項(xiàng)研究調(diào)查了口服鎂對(duì)預(yù)防偏頭痛的影響［28-29］。研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射鎂治療急性偏頭痛，給藥24 h 內(nèi)患者病情得到顯著緩解，口服鎂可以顯著降低偏頭痛發(fā)作頻率和發(fā)作強(qiáng)度［30］。Baratloo［31］比較靜脈滴注2 g 硫酸鎂和60 mg檸檬酸咖啡因?qū)ζ^痛的治療作用，雖然2 組患者疼痛評(píng)分在1 h 內(nèi)都有所改善，但硫酸鎂組患者的疼痛評(píng)分較咖啡因組改善更明顯。Kasmaei［32］的一項(xiàng)橫斷面研究比較了酮咯酸和硫酸鎂對(duì)偏頭痛的治療效果，2 組患者分別給予30 mg 酮咯酸和1 g 硫酸鎂，分別于給藥1、2 h 后進(jìn)行疼痛評(píng)分，結(jié)果顯示酮咯酸和硫酸鎂對(duì)偏頭痛患者的疼痛控制均有顯著效果，且硫酸鎂的治療效果優(yōu)于酮咯酸。2015 年美國(guó)頭痛學(xué)會(huì)報(bào)道酮咯酸和硫酸鎂可能對(duì)急性偏頭痛治療有效（B 級(jí)證據(jù)）［33］。Luca［34］在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用對(duì)乙酰氨基酚或布洛芬治療急性偏頭痛時(shí)，同時(shí)服用鎂能更有效降低疼痛強(qiáng)度，并減少治療期間頭痛發(fā)作頻率。一項(xiàng)關(guān)于靜脈注射鎂治療急性偏頭痛的薈萃分析［25］表明鎂補(bǔ)充劑量是每天400 mg，如果耐受，可以提高到1 200 mg，但補(bǔ)充鎂可能會(huì)對(duì)胃腸道產(chǎn)生副作用，如腹痛、惡心和腹瀉等，甘氨酸鎂和其他氨基酸螯合的鎂補(bǔ)充劑很少產(chǎn)生副作用［35］。在一項(xiàng)包括118 名兒童和青少年（3～17 歲）的偏頭痛研究中，氧化鎂（9 mg·kg-1，tid）組與安慰劑組（對(duì)照組）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明鎂對(duì)兒童和青少年偏頭痛具有一定療效［36-37］。Assarzadegan等［38］研究表明血清鎂水平下降到低于正常水平會(huì)使偏頭痛發(fā)作幾率增加35 倍，使用鎂補(bǔ)充劑預(yù)防偏頭痛發(fā)作理論上是可行的。Fanny 等［39］回顧性分析了234 例在南加州大學(xué)頭痛門診接受鎂靜脈注射治療的偏頭痛患者，約40%的患者在靜脈注射鎂后不需要額外肌注止痛藥，超過(guò)半數(shù)（59%）的患者疼痛減程度較之前減輕了30%或更多，平均疼痛評(píng)分降低2 分。鎂對(duì)偏頭痛的治療在我國(guó)也有報(bào)道，胡昌盛、周良斌等［40］在2010年對(duì)丙戊酸鎂聯(lián)合文拉法辛防治偏頭痛進(jìn)行了臨床療效觀察，結(jié)果表明丙戊酸鎂聯(lián)用文拉法辛治療偏頭痛，療效確切、毒副作用少，可作為治療偏頭痛首選方案之一。杜文兵等［41］在2013 年對(duì)丙戊酸鎂治療偏頭痛的有效性和安全性進(jìn)行Meta 分析，證實(shí)丙戊酸鎂能夠有效治療偏頭痛。

上述多項(xiàng)研究表明，口服或靜脈注射鎂對(duì)預(yù)防和治療偏頭痛有一定療效，但應(yīng)用鎂劑時(shí)應(yīng)認(rèn)真觀察患者的臨床表現(xiàn)，有無(wú)發(fā)生副作用（如血壓、心率下降、臉紅、出汗、灼熱感，腹痛、惡心和腹瀉、深腱反射消失、意識(shí)改變及呼吸抑制等），若發(fā)生鎂中毒可用鈣拮抗鎂的毒性作用。

4 展望

鎂可通過(guò)對(duì)抗血管痙攣、抑制血小板聚集、拮抗EAA 的毒性作用、穩(wěn)定細(xì)胞膜、減少炎癥因子及改善抗氧化，促使細(xì)胞能量代謝的恢復(fù)，維持細(xì)胞膜內(nèi)外的離子濃度梯度、減少自由基、降低脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)引起的細(xì)胞膜損害，最終改善線粒體氧化磷酸化、5-HT 神經(jīng)傳遞和NO 系統(tǒng)，減少偏頭痛發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。雖然近期研究表明偏頭痛患者血清和腦組織中鎂水平均有降低，靜脈注射和口服鎂在偏頭痛的防治方面取得較滿意效果，但需要進(jìn)行更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以便明確靜脈注射和口服鎂治療偏頭痛的療效，更好地將其應(yīng)用于臨床。