植物雌激素介導線粒體途徑對阿爾茨海默病神經(jīng)保護作用的研究進展

甄艷杰 郭童林 趙雨薇 沈麗霞

河北北方學院藥學系，張家口，075000，中國

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種起病隱匿的漸進性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病。早期主要表現(xiàn)為記憶力下降，隨著病程進展逐漸失去生活自理能力。我國作為老齡化現(xiàn)象較為嚴重的人口大國，患AD 的老年人在逐年增多。AD 難以預防和治愈，給老年人及其家屬和社會帶來了嚴重的負擔。據(jù)文獻報道，到2050 年阿爾茨海默病患病人數(shù)為2015 年的2.35 倍，如果沒有相應的有效預防措施，中國阿爾茨海默病患病人數(shù)在未來30 年將大幅增長［1］。目前發(fā)現(xiàn)主要有兩種AD 的病理學特征，一種是β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）導致的細胞外的老年斑塊（senile plaque，SP）形成，另一種是tau 高度磷酸化導致的細胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle，NFT）［2］。AD 發(fā)病機制尚不能確定，臨床上缺乏能夠減少神經(jīng)元死亡和延緩疾病進程的藥物［3］。越來越多的證據(jù)表明，線粒體在幾種年齡相關(guān)的疾病中發(fā)揮了很大的作用，主要包括血管疾病、癌癥、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病和遺傳性線粒體疾病等［4］。線粒體是一種對細胞的生存和死亡至關(guān)重要的細胞器，可根據(jù)細胞的結(jié)構(gòu)和功能的需求迅速改變它們的形狀，線粒體的一些特點反應其內(nèi)共生起源主要有雙層膜結(jié)構(gòu)、環(huán)狀基因組及線粒體特異性轉(zhuǎn)錄、翻譯和蛋白裝配系統(tǒng)。線粒體可執(zhí)行功能包括：ATP 的產(chǎn)生，細胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)，改變細胞的氧化還原化，釋放蛋白質(zhì)激活Caspase 家族的蛋白酶及自由基清除等細胞功能［5］。

雌激素最初被認為具有調(diào)節(jié)機體的發(fā)育、生長、生殖等功能。有發(fā)現(xiàn)雌激素可能直接或間接影響線粒體功能，βE2通過結(jié)合在線粒體F0F1-ATPase 的一種寡霉素敏感蛋白（oligomycin sensitivity conferring protein，OSCP）亞單位而抑制其功能［6］，雌激素替代治療能夠降低AD 的發(fā)生率，然而治療的同時也會增加卵巢癌，乳腺癌和其他心腦血管疾病的患病風險。植物雌激素（phytoestrogen，PE）來源于植物，結(jié)構(gòu)和17β-雌二醇相似，是指某些能結(jié)合并激活哺乳類動物及人類的雌激素受體（estrogen receptor，ER）。PE 與ER 結(jié)合，表現(xiàn)弱雌激素作用，也可通過競爭性抑制對靶細胞產(chǎn)生抗雌激素作用，具有雙向性，能夠改善神經(jīng)元細胞存活率，稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs）。SERMs 與其自身結(jié)構(gòu)、細胞內(nèi)不同雌激素受體亞型的表達、靶基因啟動子結(jié)構(gòu)及細胞內(nèi)不同信號通路的轉(zhuǎn)導等相關(guān)［7］?，F(xiàn)有研究表明選擇能夠特異性激活ER 的SERMs 在未來治療AD 中是一種安全有效的方法。

1 雌激素、雌激素受體與植物雌激素

雌激素是一種由膽固醇通過復雜的代謝途徑主要由卵巢合成的固醇類激素，主要包括雌二醇（estradiol，E2）和雌酮（estrone，E1）及其代謝產(chǎn)物雌三醇（estriol，E3），其中E2 的生物活性最強。流行病學研究表明，雌激素在AD 發(fā)病中起著神經(jīng)保護作用［8］。雌激素可通過多種途徑發(fā)揮對神經(jīng)元的保護作用，包括：增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，促進軸突生長［9］；拮抗Aβ的毒性并減少其沉積，保護神經(jīng)元；對抗細胞凋亡基因表達，阻止細胞凋亡［10］；維持細胞內(nèi)Ca2+的平衡，緩解神經(jīng)元退變的進程；抑制核轉(zhuǎn)錄因子所導致的炎癥反應；保護海馬內(nèi)突觸結(jié)構(gòu)［11］等。

雌激素的作用通過雌激素受體介導，ER 是一類由配體激活的鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子，屬于核受體超家族甾體受體分支，雌激素受體在動物和人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛，兩者的表達并不完全一致，ERα主要在下丘腦中表達，大腦皮質(zhì)、小腦和海馬以ERβ表達為主［12］。

植物雌激素本身不是雌激素，因其與動物雌激素結(jié)構(gòu)類似，均含有雜環(huán)酚羥基，其通過與動物雌激素受體以低親和度結(jié)合而發(fā)揮弱的雌激素樣作用，故稱為植物雌激素。植物雌激素是一類來源于植物的化合物，它們在結(jié)構(gòu)和功能上與雌激素相似，在植物中常以糖苷的形式存在，進入體內(nèi)可與體內(nèi)的ER 結(jié)合，發(fā)揮雌激素樣作用，在預防和治療癌癥、心臟病、絕經(jīng)癥狀、骨質(zhì)疏松癥和改善認知能力方面發(fā)揮著重要作用［13］。PE可結(jié)合體內(nèi)的雌激素受體，在體內(nèi)具有雙重調(diào)節(jié)作用，即一方面在體內(nèi)雌激素水平較低時，可與ER 結(jié)合發(fā)揮雌激素樣作用；另一方面在體內(nèi)雌激素水平較高時，PE競爭性與ER 結(jié)合，占據(jù)ER 結(jié)合部位，阻止了強活性的內(nèi)源性雌激素與ER 的結(jié)合，PE 有效地減弱了靶細胞對雌激素的應答，產(chǎn)生拮抗雌激素的作用［14］。

2 植物雌激素分類及藥理作用

2.1 植物雌激素的分類

植物中的一些物質(zhì)具有雌激素樣作用早在1926年就有人報道。至今已發(fā)現(xiàn)幾百種之多，然而作為一些植物食品來源的卻不多，最為常見的為大豆異黃酮和木酚素植物雌激素。PE 根據(jù)化學結(jié)構(gòu)主要分為4 大類：黃酮類、香豆素類、木脂素類以及二苯乙烯類。黃酮類主要包括黃酮、異黃酮、二氫黃酮、查耳酮、黃酮醇等，其中以異黃酮為主，主要存在于豆科植物中，故也稱“大豆異黃酮”，代表性中藥有葛根、黃芪、虎杖、黃芩等；香豆素類可以分為簡單香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和異香豆素等，主要中藥有補骨脂、蛇床子、茵陳、白芷等；木脂素類主要見于亞麻、谷類、一些含油種子、水果和蔬菜中，中藥連翹、五味子、厚樸等均含有此類成分；二苯乙烯類化合物廣泛存在于高等植物中，在葡萄和花生中含量較高［15］。

2.2 植物雌激素的藥理作用

隨著對植物雌激素的深入研究，PE 的藥理作用也越來越多的被人們發(fā)現(xiàn)，對PE 的藥理功能的研究，將有助于植物雌激素類成分在阿爾茨海默病中發(fā)揮神經(jīng)保護作用的繼續(xù)研究。

植物雌激素可以通過多種機制發(fā)揮抗癌作用。沈麗霞［16］等采用體外細胞實驗，研究金雀異黃素（genistein，Gen）和槲皮素（quercetin，Que）對與雌激素依賴性乳腺癌細胞增殖的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Gen 和Que 在一定劑量范圍內(nèi)通過ER 介導能夠促進T47D 和MCF-7細胞的增殖，而對雌激素受體陰性MDA-MB231 細胞未見增殖作用。體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，給予新生雌性小鼠染料木黃酮后暴露在致癌物質(zhì)中，小鼠患癌癥的潛伏期延長，誘發(fā)乳腺癌的發(fā)病率也有所降低［17］。隨后Barnes等［18］的研究也與上述結(jié)果一致。眾多研究發(fā)現(xiàn)PE 可以有效地抑制腫瘤發(fā)生和癌細胞轉(zhuǎn)移，抑制多種癌細胞的增殖。

植物雌激素對心血管疾病的具有一定保護作用。Figtree 等［19］研究證實，染料木黃酮、雞豆黃素A 等可劑量相關(guān)地舒張由K+引起的冠狀動脈環(huán)收縮。

植物雌激素可治療婦女絕經(jīng)癥狀。據(jù)文獻報道，采用隨機、雙盲實驗，選擇潮熱日發(fā)生次數(shù)在7～15 次之間、異黃酮攝入量在34～75 mg·d-1范圍內(nèi)的婦女。結(jié)果異黃酮可使潮熱發(fā)生次數(shù)減少，猜測植物雌激素治療婦女絕經(jīng)癥狀可能與其雌激素樣作用有關(guān)［20］。

植物雌激素對神經(jīng)退行性疾病的保護作用。神經(jīng)退行性疾病是一組以原發(fā)性神經(jīng)元變性為基礎的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該類疾病主要包括AD、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）、Huntington 舞蹈病（huntington disease，HD）、腦缺血缺氧所致神經(jīng)元變性［21-22］等。雌激素替代治療可防止AD 發(fā)生、延緩AD 發(fā)展，但隨著研究的深入預防激素治療致癌風險成為現(xiàn)今的熱點，能夠替代雌激素發(fā)揮神經(jīng)保護作用的植物雌激素是更好的選擇。植物雌激素與內(nèi)源性雌激素相似，能夠進入大腦內(nèi)的親脂性環(huán)境［23］。通過抑制Caspase 酶級聯(lián)反應和活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生而保護皮質(zhì)神經(jīng)元免受Aβ的毒性作用，且植物雌激素可能存在依賴或不依賴雌激素而達到神經(jīng)保護作用的途徑［24］。

3 阿爾茨海默病的致病機制

近年來，有關(guān)AD 的研究層出不窮，但其發(fā)病機制闡述尚不全面，隨著研究的逐步深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)了阿爾茨海默病的各種致病機制。主要包括以下病因機制。

3.1 Aβ毒性學說

AD 的一項重要病理特征是腦內(nèi)存在大量老年斑，老年斑的主要成分是含39～42 個氨基酸殘基的Aβ。Aβ在腦內(nèi)位于細胞外，主要以Aβ40和Aβ42兩種形式存在，其中Aβ42含量雖低，但易于聚集為原纖維而沉積，從而形成彌漫性老年斑［25］。AD 患者大腦中Aβ異常表達，高濃度Aβ對已分化的、成熟的神經(jīng)元有毒性作用，其神經(jīng)毒性涉及復雜的分子機制。腦內(nèi)異常聚集的Aβ可激活補體，引起神經(jīng)膠質(zhì)細胞異?；罨?。神經(jīng)膠質(zhì)細胞異?；罨螅軌蚍置谘a體、細胞因子等引起炎性反應，損傷正常的神經(jīng)細胞，進而會反饋導致Aβ的大量異常聚集［26］。Aβ自我積聚形成的各種寡聚體，具有神經(jīng)毒作用，會使正常突觸功能受損。

3.2 tau 蛋白異常修飾學說

tau 蛋白是微管相關(guān)蛋白組分之一，可以在微管間形成橫橋，維持并加強微管的穩(wěn)定性，誘導微管成束，微管相關(guān)蛋白和微管蛋白共同構(gòu)成微管，微管、微絲和中間絲組成細胞骨架，細胞骨架的主要功能是對細胞的機械支撐并參與軸漿運輸［27］。過度磷酸化tau 蛋白異常積聚，形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，是AD 的另一重要病理特征，異常磷酸化的tau 蛋白具有不可溶性，與微管親和力低，從而阻礙微管的組裝，導致神經(jīng)元骨架蛋白結(jié)構(gòu)異常和神經(jīng)元死亡［28］。

3.3 氧化應激學說

氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時，體內(nèi)高活性分子氧自由基產(chǎn)生過多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導致組織損傷。目前認為，活性氧損傷是引起AD 患者腦損傷的重要機制之一［29］。大量的研究證明氧化應激在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用［30］。因為它會破壞細胞和組織中的大分子，導致膜損傷、碎裂，甚至可導致DNA 片段化和脂質(zhì)過氧化誘導的細胞死亡。活性氧表達水平升高，嚴重者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊功能受損，蛋白酶及自體吞噬介導的受損蛋白清除功能下降，促使Aβ和tau 蛋白積聚，導致AD 發(fā)生［31］。

3.4 炎癥學說

炎癥是人體的一種防御機制，是機體應對損傷及感染等的病理過程。有研究表明，AD 患者及實驗大鼠腦內(nèi)SP 附近的膠質(zhì)細胞聚集，進而引發(fā)炎性因子聚集；這說明AD 的發(fā)病與部分炎癥反應相關(guān)，更與AD 患者的病變過程有密切關(guān)系［32］。調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應的主要細胞因子有p38 蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1、IL-8、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）等，這些細胞因子水平升高會導致大腦神經(jīng)炎癥的發(fā)生，促使星形細胞及小膠質(zhì)細胞過度激活并產(chǎn)生有毒物質(zhì)，導致神經(jīng)元變性、凋亡［33］。

3.5 線粒體功能障礙學說

影響到線粒體功能的損傷被籠統(tǒng)地稱為“線粒體功能障礙”。神經(jīng)元有一套完整的質(zhì)量控制系統(tǒng)來保護線粒體免遭損傷。線粒體是絕大多數(shù)真核細胞內(nèi)存在的一種雙層膜結(jié)構(gòu)的細胞器，其主要功能除為細胞提供能量外，同時也參與調(diào)控細胞內(nèi)的鈣離子穩(wěn)態(tài)、各種第二信使的生成、參與調(diào)控細胞的凋亡等，其功能好壞很大程度上決定了細胞的存活［34］。正常的線粒體功能對神經(jīng)元非常重要。神經(jīng)元是高耗能細胞，也是高度分化的細胞，需要大量的ATP 來維持細胞膜內(nèi)外的離子濃度，從而維持正常神經(jīng)電位的傳播［35］。有效的線粒體運輸及定位也非常重要，因為神經(jīng)元的不同部位對能量的需求不同。線粒體功能障礙是AD 發(fā)生發(fā)展過程中非常重要的機制之一，主要包括有：線粒體動力學異常，線粒體呼吸鏈功能障礙，線粒體氧化應激和DNA損傷，以及線粒體自噬異常等［36］。線粒體功能障礙學說認為，線粒體與Aβ和tau 蛋白的沉積都有密切的關(guān)系，線粒體參與了AD 發(fā)病的起始過程。應用活細胞成像對APP 轉(zhuǎn)基因小鼠的初級神經(jīng)元研究顯示線粒體質(zhì)量降低，線粒體軸突運輸缺陷和突觸變性，從而導致線粒體和突觸障礙［37］。然而，在AD 患者中導致線粒體功障礙的機制及這種障礙在AD 患者發(fā)病中的作用仍需進一步研究。

4 植物雌激素介導線粒體途徑發(fā)揮神經(jīng)保護作用的分子機制

目前探討植物雌激素對AD 神經(jīng)保護作用的研究集中在線粒體作用機制，線粒體在調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生存和死亡方面扮演重要角色，植物雌激素介導線粒體途徑發(fā)揮神經(jīng)保護作用的機制主要有：

4.1 線粒體自噬與AD

線粒體是細胞的能量中心也是重要的信號調(diào)控中心。線粒體穩(wěn)態(tài)維持對于細胞的正常生命活動十分重要。近年來研究發(fā)現(xiàn)線粒體自噬通過細胞自噬方式選擇性的清除受損或多余的線粒體，用以控制細胞線粒體質(zhì)量的重要組成［38］。當線粒體自噬機制障礙時，會導致線粒體功能下降，進而會影響細胞穩(wěn)態(tài)并導致疾病發(fā)生，因此對線粒體自噬的分子機制和調(diào)控機制可能是未來對于AD 發(fā)病機制研究的關(guān)注點。

AD 病理特征為早期線粒體和突觸變性與線粒體淀粉樣蛋白累積和神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)。線粒體在自噬中起著重要作用，目前認為線粒體自噬可能是通過清除受損線粒體和運走具有細胞毒性的Aβ，從而改善或抵制AD 的發(fā)生或發(fā)展，起到保護神經(jīng)元的作用。許多研究已表明，AD 中受損的神經(jīng)元經(jīng)歷線粒體功能障礙和早期發(fā)生的生物能量缺陷以促進Aβ和tau 病理表達，而最近的研究表明，去除受損線粒體（線粒體自噬），自噬-溶酶體通路也在AD 發(fā)生中受損，導致功能失調(diào)的線粒體積聚增多，通過氧化損傷和細胞能量缺乏致線粒體自噬受損增加，從而引發(fā)Aβ和tau 異常積聚，進而導致突觸功能喪失和認知功能障礙的發(fā)生［39］。

趙秋振等［40］通過體外實驗研究，提出川芎嗪可能通過降低細胞內(nèi)鈣離子濃度，防止細胞內(nèi)鈣超載，減輕由饑餓誘導的SH-SY5Y 細胞內(nèi)自噬反應，抑制自噬過度誘發(fā)的程序性死亡，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。有研究表明，白藜蘆醇是從虎杖等提取的一種生物性很強的天然多元酚類物質(zhì)，其誘導自噬，上調(diào)LC3 和Beclin-1 的表達可能是其抗氧化、神經(jīng)保護作用及改善AD 動物模型學習記憶能力的深層機制［41］。中藥復方也具有抑制過度自噬，保護神經(jīng)元的作用。以人參皂苷、石菖蒲揮發(fā)油成分為主的補氣開竅方對APP/PS1 轉(zhuǎn)基因的AD模型小鼠有改善學習記憶能力，減少Aβ水平，減少Beclin-1 表達，增加p-mTOR 表達的作用，其作用機制可能是通過抑制自噬來實現(xiàn)的［42］。

王晨等［43］在對APP 轉(zhuǎn)基因鼠海馬組織的研究中發(fā)現(xiàn)，生姜中的姜黃素能減輕神經(jīng)元損傷程度，改善學習記憶能力。這種神經(jīng)保護作用與增加海馬組織中 Beclin-1、LC3-Ⅱ表達，增強自噬，減輕Aβ負荷有關(guān)。絞股藍皂苷 XVⅡ是 Meng 等人從三七及絞股藍里提取出的一種新型的植物雌激素，它能下調(diào)APP 的產(chǎn)生，減輕Aβ毒性引起的自噬介導的程序性凋亡反應，從而改善記憶能力［44］。Cao 等［45］提出芍藥苷通過自噬—溶酶體通路來改善Aβ導致神經(jīng)損傷細胞的程度，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。梅崢嶸等［46］的研究表明，燈盞花素可以顯著提高谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，提示其可能通過調(diào)節(jié)自噬通路，清除自由基，實現(xiàn)其抗氧化、抗凋亡的作用。遠志提取物可能通過激活細胞AMPK/Raptor 通路，抑制了mTOR 和p70s6k 的活化，誘導自噬作用增強，增強的自噬途徑促進細胞清除過多的Aβ，減少Aβ的分泌［47］。

綜上，線粒體自噬系統(tǒng)的崩潰會導致Aβ產(chǎn)生增多或清除障礙以及 Tau 蛋白磷酸化，從而促使 AD 的發(fā)生發(fā)展。植物雌激素介導線粒體自噬治療AD 的研究在不斷深入，未來將為治療AD 和尋找臨床治療藥物提供新的方向和思路。

4.2 線粒體途徑凋亡與AD

研究發(fā)現(xiàn)細胞凋亡之前線粒體膜的通透性增加，線粒體內(nèi)細胞色素C 釋放入胞漿，同時或之后線粒體跨膜電位崩潰，最后出現(xiàn)核酸酶的激活，細胞進入不可逆的過程［48］。細胞凋亡使體細胞特別是具有重要功能的細胞如腦細胞數(shù)量減少，造成其組成的重要器官如腦皮層的萎縮等老年性病理過程。

凋亡大致分為：外源性凋亡、內(nèi)源性凋亡和T 細胞調(diào)節(jié)的凋亡；內(nèi)源性凋亡又稱為線粒體調(diào)節(jié)的凋亡，在內(nèi)源性途徑中，在各種細胞凋亡刺激因子的作用下，線粒體的完整性受到破壞，線粒體的通透性增加［49］。AD的重要病理特征，與患者認知功能下降具有相關(guān)性，而神經(jīng)元丟失與細胞凋亡之間存在密切關(guān)聯(lián)。凋亡發(fā)生機制中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)是由半胱氨酸蛋白酶家族和Bcl-2基因家族對細胞凋亡的調(diào)控［50］。天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶簡稱 Caspase 家族，由于具有自我活化功能并能相互激活，當?shù)蛲鲞^程一旦啟動，便呈級聯(lián)效應放大［66］。

當細胞受到某些凋亡刺激，如DNA 損傷、細胞周期阻滯等的因素刺激時，可導致線粒體膜腫脹、通透性增加，造成細胞色素C（cytochrome C，Cyt C）的釋放。Cyt C 是線粒體釋放的促凋亡蛋白，正常情況下存在于線粒體膜間隙，穩(wěn)定地結(jié)合于線粒體內(nèi)膜，不能通過外膜，當細胞發(fā)生凋亡時Cyt C 的釋放導致線粒體外膜通透性增加［51］。線粒體在接受凋亡信號后釋放Cyt C 和其他凋亡因子，其中Cyt C 從線粒體中釋放出來是內(nèi)源性細胞凋亡的關(guān)鍵步驟。細胞受到外界刺激時，導致細胞內(nèi)Ca2+或活性氧濃度過高，引起線粒體外膜通透或Bax 從胞漿轉(zhuǎn)移至線粒體內(nèi)，進而引起Cyt C 釋放至胞漿內(nèi)，并與凋亡蛋白酶激活因子1（apoptotic proteaseactivating factor-1，Apaf-1）和三磷酸腺嘌呤脫氧核苷酸（deoxyadenosine triphosphate，dATP）形成七聚體復合物即凋亡小體，激活Caspase-9 并引發(fā)Caspase 凋亡途徑，最終激活Caspase-3 并執(zhí)行凋亡［52］。

另有研究顯示橙皮苷、二氫槲皮素可以恢復線粒體膜電位、逆轉(zhuǎn)Cyt C 釋放［53-54］。二氫槲皮素也能通過Janus 激酶信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子信號轉(zhuǎn)導途徑抑制ROS 誘導的凋亡［55］。線粒體基質(zhì)中Ca2+水平的增加是強效的誘導劑，可引起線粒體內(nèi)膜中mPTP 的持續(xù)開放，觸發(fā)細胞凋亡［56］。

AMP 活化蛋白激酶（adenosine 5’-monophosphate(AMP)-activated protein kinase，AMPK）是細胞能量穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子，也是葡萄糖和脂質(zhì)代謝的核心參與者，AMPK 作為能量傳感器和調(diào)節(jié)器，在調(diào)節(jié)細胞能量穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用［57］。AD 腦中AMPK 活性降低，表明線粒體生物發(fā)生和功能下降。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，AMPK 激活是一種潛在的目標，可以改善參與AD 發(fā)病機制的紊亂腦能量代謝。AMPK 在AD 發(fā)病機制中的作用包括Aβ生成和tau 蛋白磷酸化［58］。AMPK 可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元膽固醇和鞘磷脂水平并通過調(diào)節(jié)APP分布來調(diào)節(jié)Aβ的產(chǎn)生。AMPK 通過LKB1 復合物對Thr-172 的磷酸化作用響應于AMP/ATP 比率的增加和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶-β響應于升高的Ca2+水平而激活，這有助于調(diào)節(jié)Aβ的產(chǎn)生［59］。

5 總結(jié)與展望

植物雌激素保護神經(jīng)元并維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能完整性等作用的研究目前仍然亟待解決的問題，我們尚需繼續(xù)努力研究，以便更加深入了解植物雌激素對AD 神經(jīng)保護作用的可能機制。因此，進一步明確植物雌激素介導線粒體途徑發(fā)揮對神經(jīng)元的保護作用，以及深入探討相關(guān)的作用機制將是未來研究的主要方向。雖然AD 的病因尚不清楚，但許多因素包括遺傳因素、飲食因素、雌激素水平降低、甲狀腺激素等似乎與AD 都有密切的關(guān)系，關(guān)于線粒體的研究進展表明其在AD 中可能是個保護因素。線粒體功能的好壞可能影響Aβ的產(chǎn)生、分泌和清除，且其還將與Tau 蛋白的磷酸化狀態(tài)相互影響。因此，研究線粒體與AD 發(fā)病機制的關(guān)系以期為治療AD 提供方向及新思路。