伊伐布雷定治療心力衰竭的臨床研究進(jìn)展

張敬，張林潮

（柳州市柳鐵中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西 柳州)

提要：伊伐布雷定是竇房結(jié) I f電流的選擇性抑制劑，能有效減低心率，無(wú)負(fù)性肌力作用，能顯著改善心衰患者的預(yù)后，提高生存率。是目前治療心力衰竭患者的重要新型藥物。已得國(guó)際和國(guó)內(nèi)指南的一致推薦，值得臨床推廣應(yīng)用。本文就伊伐布雷定治療心力衰竭臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

0 引言

中國(guó)人口老齡化日趨嚴(yán)重，《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》指出，中國(guó)現(xiàn)有450 萬(wàn)心力衰竭患者，如何提高心力衰竭患者的預(yù)后，降低死亡率成為主要的問(wèn)題。[1]近年來(lái)，臨床使用伊伐布雷定治療心力衰竭患者，已使其臨床預(yù)后顯著改觀。本文就其治療心力衰竭的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 伊伐布雷定的藥理學(xué)特性

心率快慢取決于竇房結(jié)細(xì)胞 4 期自動(dòng)去極化的速度。起搏電流在該過(guò)程中率先被激活，直接影響后續(xù)離子通道的開(kāi)放時(shí)間，進(jìn)而影響 RR 間期。伊伐布雷定可選擇性、特異性的抑制起搏電流，在超極化激活的環(huán)核苷門(mén)控通道開(kāi)放狀態(tài)下從細(xì)胞內(nèi)側(cè)進(jìn)入，與竇房結(jié)細(xì)胞 If 通道內(nèi)的位點(diǎn)結(jié)合，特異性抑制 If 電流，降低去極化速度，減慢心率，對(duì)心肌收縮、心室復(fù)極化及心內(nèi)傳導(dǎo)時(shí)間均無(wú)直接影響[2]。

β 受體阻滯劑是心力衰竭藥物治療的基石，但由于該藥本身對(duì)房室傳導(dǎo)、心肌及支氣管平滑肌的作用可導(dǎo)致心力衰竭甚至心原性休克等不良反應(yīng)的產(chǎn)生，限制了它的臨床應(yīng)用。伊伐布雷定和β 受體阻滯劑相比，因無(wú)負(fù)性肌力作用、無(wú)負(fù)性傳導(dǎo)作用，選擇性作用竇房結(jié)，降低心率，同時(shí) 還降低交感神經(jīng)興奮性，延長(zhǎng)左心室舒張期充盈時(shí)間，降低耗氧量，改善心功能[3]。

在臨床研究中，無(wú)論是作為單藥治療[4]還是與β受體阻滯劑聯(lián)用[5]，伊伐布雷定均具有良好的耐受性，應(yīng)用于伴隨有哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者也是安全的[6]。在推薦劑量下，其最常見(jiàn)的不良事件是心動(dòng)過(guò)緩和視覺(jué)癥狀[7]。在治療劑量下，僅3%～4% 出 現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩。視覺(jué)癥狀通常是輕度的，在治療期間或之后可逐漸緩解，在臨床試驗(yàn)中不到1%的患者因?yàn)橐曈X(jué)癥狀停止治療[8]。

2 用于治療射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭

2010 年公布的SHFIT 研究納入左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜35%，NYHA 分 級(jí) Ⅱ ～Ⅳ級(jí)，心 率 ＞70次/ 分，1 年有1 次或以上因心力衰竭住院病史的6558 例慢性穩(wěn)定性心力衰竭、射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭(HFrEF)患者，隨機(jī)分為安慰劑組和伊伐布雷定組，平均隨訪22.9 個(gè)月，患者接受β 受體阻滯劑、血管緊張素和/或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、利尿劑、抗醛固酮類藥物標(biāo)準(zhǔn)治療，與安慰劑組相比，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上增加伊伐布雷定劑量，使靜息心率維持在50～60 次/分，伊伐布雷定組因心力衰竭惡化而住院和心血管疾病死亡的主要復(fù)合終點(diǎn)均減少，結(jié)果表明基礎(chǔ)心率越高，主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率越高，獲益與降低高的基線心率相關(guān)[9]。心率增快是心力衰竭的危險(xiǎn)因素，伊伐布雷定通過(guò)選擇性地降低心率，可減少因心力衰竭惡化而住院的發(fā)生率,并改善心肌重構(gòu)和射血分?jǐn)?shù)，從而提高心力衰竭患者的生活質(zhì)量[10]?？蓪㈧o息心率視為心力衰竭療效的指標(biāo)，也可看作心力衰竭預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[11]。因此，降低心率對(duì)慢性心力衰竭患者至關(guān)重要。

3 用于治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）是舒張期心力衰竭，舒張功能有助于心室充盈和冠狀動(dòng)脈灌注，心率越慢心室及冠狀動(dòng)脈的充盈和灌注時(shí)間越長(zhǎng)；反之，心率增快與心力衰竭惡化的住院率升高和不良的全因死亡、心血管死亡和心力衰竭死亡有關(guān)；所以，臨床上可將降低心率作為改善HFpEF 患者癥狀的策略。K osmala 等[12]按隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)納入69 例患者，隨機(jī)分為2 組，給予伊伐布雷定5mg/次，每日2 次或安慰劑1 周后，發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定組患者的運(yùn)動(dòng)耐量和左室充盈壓改善。相反，P al 等[13]在隨機(jī)、交叉研究中，給予22 例有癥狀的HFpEF 患者7.5mg/ 次，每日2 次為期2周的伊伐布雷定后，患者的最大運(yùn)動(dòng)耐量和峰值氧攝取量降低。這兩項(xiàng)研究差異最可能的解釋是HFpEF 患者的心率變異性功能不全，影響運(yùn)動(dòng)中心排血量所致[14]。EDIFY 是一項(xiàng)納入心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)、竇性心律、心率≥70 次/min、LVEF ≥45%、血漿腦鈉肽（BNP）≥ 80mg/mL，179 例的隨機(jī)、雙盲的研究，給予伊伐布雷定7.5mg 每日2 次或安慰劑，其主要終點(diǎn)是超聲多普勒E/e’比值、6分鐘步行距離、BNP 濃度，治療8 個(gè)月后，伊伐布雷定組和安慰劑組心率分別降低13 次/min 和3.5 次/min，三項(xiàng)主要終點(diǎn)在兩組中無(wú)明顯變化[15]。目前尚無(wú)證據(jù)表明將降低心率作為HFpEF 患者的治療目標(biāo)，也無(wú)證據(jù)顯示伊伐布雷定降低心率可以改善HFpEF 患者的預(yù)后。

4 用于急性心力衰竭的研究

ESC-HF 和IN-HF 研究表明，與慢性心力衰竭相比，急性心力衰竭的基礎(chǔ)心率較高，心率增快可能是急性心力衰竭的代償機(jī)制，但過(guò)快的心率會(huì)導(dǎo)致心力衰竭惡化[16,17]。Sargento 等[18]研究10 例急性心力衰竭或HFrEF 的失代償期患者（LVEF＜40%、竇性心律、心率＞70 次/分），在標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療的基礎(chǔ)上給予伊伐布雷定(5mg/次，每日2 次，若年齡＞75 歲，則調(diào)整為2.5mg/次，每日2 次）口服治療，患者出院時(shí)心功能明顯好轉(zhuǎn)。ETHIC-急性心力衰竭研究納入71 例急性心力衰竭（LVEF＜40%、竇性心律、心率 ＞70 次 / 分），于入院后24h，予以伊伐布雷定聯(lián)合β 受體阻滯劑并與單用β 受體阻滯劑組相比，出院后28 天和出院后4月，伊伐布雷定聯(lián)合β 受體阻滯劑組心率顯著降低，LVEF和BNP 水平顯著改善，但出院后4 個(gè)月臨床心血管事件（因心力衰竭而住院和死亡）未見(jiàn)明顯差異[19]。Izco等[20]納入29 例急性心力衰竭患者進(jìn)行回歸性分析，其心率均為竇性心律，心率≥70 次/分，住院期間給予伊伐布雷定治療，16 例患者因病情需要給予兒茶酚胺類藥物，在伊伐布雷定治療期間無(wú)顯著的心動(dòng)過(guò)緩或低血壓發(fā)生，心率較入院時(shí)明顯降低，研究表明在急性心力衰竭患者中用伊伐布雷定降低心率是可行的，特別適用于兒茶酚胺相關(guān)的心動(dòng)過(guò)速。由此可見(jiàn)伊伐布雷定在降低急性心力衰竭患者的心率、改善心功能、降低BNP 水平方面有效、安全和可行，但因臨床研究資料偏少，仍需大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)證實(shí)。

5 真實(shí)世界的研究

前瞻性、多中心、公開(kāi)的INTENSIFY 研究[21]同樣探究了伊伐布雷定在慢性心衰患者中應(yīng)用的安全性及療效，研究結(jié)果顯示. 伊伐布雷定在心率控制方面顯示出了很好的療效，1 個(gè)月后患者平均心率降低了(13.0±10.3) 次/ 分，4 個(gè)月后患者心率平均下降了(18.0±12.3) 次/ 分。而基礎(chǔ)心率快的患者降低更明顯，4 個(gè)月時(shí)達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)的患者比例為 89.0%(心率降至70 次/ 分以下或降低程度在10 次/ 分以上)。另外，有心力衰竭失代償臨床表現(xiàn)的患者比例降低，患者的生活質(zhì)量評(píng)分提高。研究中只有4.4%的患者停藥，而心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率僅為0.3%。Voherrani 等[22]比較了單獨(dú)應(yīng)用伊伐布雷定、單獨(dú)應(yīng)用卡維地洛或兩藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于慢性心衰患者的療效，隨訪觀察3 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定組與兩藥聯(lián)合應(yīng)用組的患者運(yùn)動(dòng)能力提高、心功能NYHA 分級(jí)改善、生活質(zhì)量提高，而卡維地洛單藥治療組患者未見(jiàn)明顯改善。

6 當(dāng)前指南對(duì)伊伐布雷定的推薦及其在治療中的地位

中國(guó)、歐洲、美國(guó)的心衰指南均推薦對(duì)于NYHA Ⅱ～Ⅲ級(jí)或慢性穩(wěn)定性HFrEF[ 左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＜35%]患者,在已使用目前指南推薦的藥物治療,β 受體阻滯劑已達(dá)到推薦劑量或最大耐受劑量,竇性心律,心率≥70 次/min 的患者,加用依伐布雷定可減慢心率,降低心力衰竭易損期，有助于降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)( Ⅱa)[23-25]。由于β 受體阻滯劑在降低心衰患者死亡率方面證據(jù)充分,仍為HFrEF 患者的主要治療藥物之一。在考慮應(yīng)用伊伐布雷定之前, 應(yīng)先上調(diào)β受體阻滯劑達(dá)到靶劑量或最大耐受劑量。

7 未來(lái)與展望

由于伊伐布雷定的藥理作用及相關(guān)不良反應(yīng).對(duì)于急性心衰、嚴(yán)重肝損害、血壓＜90/50 mmHg、治療前心率＜60 次/分、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、三度房室傳導(dǎo)阻滯以及接受起搏器治療的患者不宜再應(yīng)用。因此在心力衰竭患者的治療中要合理使用伊伐布雷定。同時(shí)充分了解B 受體阻滯劑與伊伐布雷定配伍使用的注意事項(xiàng)，從而進(jìn)一步改善患者預(yù)后。

總之伊伐布雷定的出現(xiàn)給心力衰竭的治療帶來(lái)了新的希望，一定程度上彌補(bǔ)了傳統(tǒng)藥物包括B 受體阻滯劑等藥物的不足，其能在傳統(tǒng)藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善病情，其增益作用令人鼓舞，在未來(lái)的臨床應(yīng)用中還需不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，選擇合適的患者，有針對(duì)性的應(yīng)用，以爭(zhēng)取發(fā)揮其最佳療效。