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    中藥對慢性難愈合創(chuàng)面細(xì)菌生物膜作用研究進(jìn)展

    2020-12-25 11:55:27矯浩然
    關(guān)鍵詞:銅綠生物膜金黃色

    矯浩然

    (天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津)

    0 引言

    隨著環(huán)境與醫(yī)療水平的不斷變化,當(dāng)今社會(huì)的疾病譜較之以往也發(fā)生巨大的改變。發(fā)生于體表的慢性難愈合創(chuàng)面也稱作“潰瘍”,是臨床常見的外科疾患之一,既往針對此類疾病的回顧性流行病學(xué)研究顯示其發(fā)病率達(dá)到總住院人數(shù)的1.7%[1]。目前對此類疾病的發(fā)病機(jī)制尚無明確定論,而近年來大量研究表明細(xì)菌生物膜(bacterial biofilm,BBF)可導(dǎo)致創(chuàng)面的愈合延遲[2-4],因此對于慢性難愈合創(chuàng)面疾病過程中BBF的作用機(jī)制開始逐步引起了廣大醫(yī)療及科研工作者的重視。中醫(yī)藥對于慢性難愈性創(chuàng)面的治療具有多方面獨(dú)特優(yōu)勢,故本文就近年慢性難愈合創(chuàng)面中細(xì)菌生物膜的特征,及中醫(yī)藥治療對策等進(jìn)行綜述。

    1 慢性難愈性創(chuàng)面細(xì)菌生物膜

    1.1 創(chuàng)面病原種類

    大量臨床研究顯示在慢性難愈性創(chuàng)面形成生物膜的病原菌種類多樣,主要分布情況革蘭陽性球菌為主,且以金黃色葡萄球菌較多見,少見真菌感染,但不同報(bào)道結(jié)果也提示地區(qū)及年齡差異似乎也可對病原菌種類有一定影響。

    既往姜玉峰[5]等采用多中心橫斷性病例回顧方法,對我國17家醫(yī)院中因體表慢性難愈合創(chuàng)面住院治療2513例患者有關(guān)細(xì)菌病原學(xué)特征進(jìn)行分析。結(jié)果顯示金黃色葡萄球菌是最常見致病菌,其次為銅綠假單抱菌、大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌。革蘭陽性桿菌、革蘭陰性球菌少見。白色念珠菌為最常見真菌。此后亦有不少對于慢性創(chuàng)面的病原學(xué)鑒定及分析結(jié)果與此實(shí)驗(yàn)相一致。

    張凱等[6]回顧分析86例患者的174份創(chuàng)面標(biāo)本行病原菌培養(yǎng)結(jié)果,其中病原學(xué)檢測陽性率為81.03%,而陽性標(biāo)本中,單純細(xì)菌感染占89.36%,單純真菌感染占5.56%,合并細(xì)菌、真菌感染者占5.68%;檢出細(xì)菌種類主要為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌;檢出真菌主要為白色假絲酵母菌。李峰等[7]對70例慢性難愈性創(chuàng)面患者創(chuàng)面分泌物中分離培養(yǎng)的病原菌進(jìn)行鑒定及抗菌藥物耐藥試驗(yàn)。細(xì)菌種類及比重次序結(jié)果與張氏研究一致;藥敏實(shí)驗(yàn)顯示革蘭陰性菌耐藥較嚴(yán)重;革蘭陽性菌的耐藥性較低,其中金黃色葡萄球菌對苯唑西林的耐藥率為35.3%。郝擎宇等[8]回顧性分析139例慢性創(chuàng)面感染患者的創(chuàng)面分泌物的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及藥敏試驗(yàn)結(jié)果,培養(yǎng)出細(xì)菌菌株共計(jì)251株,其中革蘭陽性菌構(gòu)成比為53.39%,金黃色葡萄球菌檢出率最高。革蘭陰性菌構(gòu)成比45.82%,大腸埃希菌檢出率最高。真菌菌株2例,均為近平滑假絲酵母。且檢出率較高的細(xì)菌菌種對大多數(shù)抗生素均耐藥。上述研究均提示革蘭陽性球菌為慢性難愈性創(chuàng)面主要病原菌類型,真菌感染較為少見。

    然而倪俊等[9]對60例老年慢性難愈性創(chuàng)面患者的175份創(chuàng)面分泌物標(biāo)本進(jìn)行病原菌鑒定及藥敏實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示上述標(biāo)本中以革蘭陰性菌為主(占比78.79%),革蘭陽性菌占21.21%。病原菌數(shù)量由多到少依次為銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和鮑曼不動(dòng)桿菌,且對氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸等多種藥物高度耐藥。

    任少強(qiáng)等[10]研究結(jié)果與倪氏相近,其通過對177例慢性難愈性創(chuàng)面患者病例資料進(jìn)行回顧性分析,創(chuàng)面標(biāo)本中共分離出174株病原菌,其中以革蘭陰性菌為主,共128株占73.56%,革蘭陽性菌41株占23.56%,真菌5株占2.87%;多藥耐藥菌株占21.84%;且以革蘭陰性菌的耐藥率較高,其中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌均對多種藥物呈高度耐藥性;而革蘭陽性菌中以金黃色葡萄球菌對多種抗生素耐藥。

    晁生武等[11]分析高原地區(qū)92例慢性難愈性創(chuàng)面患者的創(chuàng)面病原菌,經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)加藥物敏感性試驗(yàn),共分離致病菌92株,其中革蘭陽性球菌占比63.04%,革蘭陰性桿菌為36.96%。革蘭陽性球菌以金黃色葡萄球菌、屎腸球菌和糞腸球菌為主,對萬古霉素、利奈唑胺等敏感率較高;在革蘭陰性桿菌中以大腸桿菌、肺炎克雷桿菌為主,對亞胺培南、氨曲南、阿米卡星敏感率較高。

    綜上所述,近年來慢性難愈性潰瘍患者創(chuàng)面感染主要細(xì)菌種類集中于金黃色葡萄球菌、銅綠假單抱菌、大腸埃希菌等,且耐藥性均較高。但不同地區(qū)及不同年齡段的難愈性潰瘍患者感染病原菌存在一定差異,進(jìn)一步推論有待于更多的研究支持。

    1.2 細(xì)菌生物膜增強(qiáng)抗藥性的相關(guān)機(jī)制

    諸多研究發(fā)現(xiàn),細(xì)菌生物膜的形成是成細(xì)菌耐藥性急劇升高的重要環(huán)節(jié)之一[12-14],這種現(xiàn)象主要取決于下列幾種機(jī)制:

    (1)生物膜中的胞外聚合物(extra-cellular polymeric substances, EPS)為細(xì)菌提供了一道天然屏障,能夠隔絕一部分藥物進(jìn)入生物膜[15]。

    (2)生物膜自外表面向內(nèi)層的營養(yǎng)物質(zhì)和含氧量等逐步遞減,營養(yǎng)缺乏使深層的細(xì)菌代謝速率減慢甚至進(jìn)入休眠狀態(tài),從而對繁殖期抗菌藥物的抗性增強(qiáng)。有研究表明這種營養(yǎng)缺乏的應(yīng)急狀態(tài)可以通過協(xié)調(diào)促進(jìn)LapA蛋白水解和預(yù)防源頭LapA合成和分泌來刺激營養(yǎng)限制下的生物膜擴(kuò)散,從而降低抗菌藥物療效[16]。

    (3)生物膜狀態(tài)下能夠誘導(dǎo)細(xì)菌表型發(fā)生變化,提高對抗生素的抵抗。氨芐西林誘導(dǎo)大腸埃希菌sRNA SdsR的表達(dá),通過抑制細(xì)菌的錯(cuò)配修復(fù)導(dǎo)致其耐藥[17]。鮑曼不動(dòng)桿菌可能通過提高pgaB轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)而促進(jìn)BBF形成及其厚度增加,且BBF內(nèi)存在的群體效應(yīng)(Qu-orum sensing,QS)又可提高pgaB的轉(zhuǎn)錄,以此形成反復(fù)疊加的惡性循環(huán)[18]。

    (4)細(xì)菌種間作用。多種菌混合感染是臨床常見的感染模式之一,而相較于單一菌感染,混合感染的程度更重且預(yù)后更差[19]。Pastar等[20]研究發(fā)現(xiàn),相較于單純銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa,PA)感染,耐甲氧西林金黃色葡萄 球 菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)和PA的復(fù)合感染狀態(tài)下形成混種生物膜可通過抑制角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子1(Keratinocyte growth factor,KGF-1)而顯著延緩了角化細(xì)胞的生長,且在銅綠假單胞菌存在的情況下可誘導(dǎo)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌表達(dá)殺白細(xì)胞素(Panton-Valentine leukocidin,PVL)以及α溶血素,加重其毒力作用。

    2 中醫(yī)藥對細(xì)菌生物膜的作用

    我國具有極為豐富的中藥資源,且中藥在防治細(xì)菌生物膜方面具備有獨(dú)特優(yōu)勢,無論是中藥提取物還是復(fù)方制劑均能夠針對各種細(xì)菌生物膜起到明顯的治療作用。

    2.1 中藥成分提取物的作用

    趙赫等[21]運(yùn)用腹膜透析外接短管為載體構(gòu)建外膜蛋白A(OmpA)過表達(dá)的大腸桿菌標(biāo)準(zhǔn)菌(ATCC2592)生物膜模型,探討苦參堿對ATCC2592形成生物膜能力的影響,結(jié)果表明苦參堿可以上調(diào)中晚期的MicA與σE的表達(dá),同時(shí)降低OmpA在蛋白質(zhì)和mRNA水平的表達(dá),以此推斷苦參堿可能是通過調(diào)節(jié)σE-MicA-OmpA通路的作用抑制BBF的形成。

    賈子忠等[22]研究黃連素對銅綠假單胞菌生物膜形態(tài)的影響,發(fā)現(xiàn)當(dāng)黃連素濃度為4MIC(327681 μg/mL),掃描電鏡觀察培養(yǎng)液中細(xì)菌BF及活菌數(shù)明顯減少。

    董春雷等[23]觀察人參總皂苷與單體皂苷分別對大腸桿菌及其BBF的抑制效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)人參總皂苷對大腸桿菌抑制率高于對BBF的抑制率,這也提示BBF可增強(qiáng)細(xì)菌的耐藥能力;人參單體皂苷中Rc對大腸桿菌抑制率最高,而Rd對生物膜的抑制率最高。這也提示我們單純的抗菌藥物可能并不能針對細(xì)菌生物膜起到滿意的治療效果。

    黃曉敏等[24]體外復(fù)制銅綠假單胞菌生物膜模型并觀察五倍子醇提液對BBF的作用,結(jié)果顯示五倍子醇提液對銅綠假單胞桿菌BBF有抑制作用,且這種抑制作用存在明顯的量效關(guān)系--在2倍的MIC(62.5mg/mL)時(shí)對細(xì)菌生物膜的清除作用最強(qiáng)。

    上述研究提示,不僅是清熱解毒類藥物存在抗BBF能力,部分收斂固澀藥乃至補(bǔ)益類藥物也具備對BBF的抑制作用,這為研究中藥抗BBF作用提供了新的方向。

    2.2 中藥復(fù)方的作用

    連花清瘟膠囊是臨床常用的抗感染類中成藥物之一,有研究表明其對金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及大腸桿菌等常見細(xì)菌的生物膜均有一定的抑制作用,其中對金黃色葡萄球菌生物膜(Staphylococcus aureau biofilm,S.a BF)的抑制作用最強(qiáng),這種作用可能是通過降低纖連蛋白結(jié)合蛋白 A(fibronectin binding protein A,F(xiàn)nBPA)基因的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的[25-27]。劉鈺玲等[28]研究發(fā)現(xiàn)痰熱清注射液可抑制MRSA生物膜的形成并破壞其成熟細(xì)菌生物膜的三維結(jié)構(gòu),使生物膜的水通道破壞、膜厚度降低、結(jié)構(gòu)變得疏松且膜內(nèi)菌體大小不一。同時(shí)能逆轉(zhuǎn)MRSA的耐藥性,恢復(fù)對頭孢哌酮舒巴坦鈉、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、萬古霉素等抗生素敏感,對減少抗生素的用量具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。閻增強(qiáng)等[29]采用阿利新藍(lán)剛果紅染色PA生物膜、PVC薄片為載體,LB肉湯培養(yǎng)法建立體外模型,按照干預(yù)方式不同分為:無藥品組、黃芩組、三黃燒傷靈組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)三黃燒傷靈在2MIC,黃芩在時(shí)對能夠明顯減少膜內(nèi)細(xì)菌計(jì)數(shù),提示三黃燒傷靈與中藥黃芩對成熟的PA生物膜有一定破壞作用。

    2.3 中藥抗慢性難愈性創(chuàng)面BBF的作用

    單瑋等[30]選用SD大鼠灌胃法制備清熱敗毒合劑含藥血清,并應(yīng)用該血清干預(yù)由臨床慢性難愈性創(chuàng)面住院患者送檢菌株培養(yǎng)的金黃色葡萄球菌及銅綠假單胞菌生物膜,檢測細(xì)菌增殖、BF形成情況以及細(xì)菌自誘導(dǎo)分子AI-2濃度水平。結(jié)果提示清熱敗毒合劑可降低難愈性創(chuàng)面中金黃色葡萄球菌及銅綠假單胞菌的AI-2濃度,抑制BF的形成與細(xì)菌增殖,從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。徐麗英等[31]觀察陳蘭花顆粒聯(lián)合抗生素治療的糖尿病足慢性創(chuàng)面患者治療前后創(chuàng)面膜性組織中細(xì)菌檢出率、菌落計(jì)數(shù)及血清hs-CRP、IL-6、PCT的水平,并與單純基礎(chǔ)治療組進(jìn)行對照,結(jié)果顯示陳蘭花顆粒外用可抑制DF慢性創(chuàng)面生物膜炎癥因子表達(dá),協(xié)同抗生素起到更好的治療作用。

    3 小結(jié)和展望

    慢性難愈性創(chuàng)面是目前臨床上的常見疾患,其病變機(jī)制尚未被完全闡明,臨床治療存在一定難度。創(chuàng)面細(xì)菌生物膜的形成作為創(chuàng)面難愈的成因之一也逐步引起臨床與科研領(lǐng)域的重視,中醫(yī)藥作為我國的特色治療手段具備其獨(dú)有的優(yōu)勢,目前針對慢性難愈性創(chuàng)面BBF的中藥治療研究尚不充實(shí),對其具體作用機(jī)制以及各種中醫(yī)特色治療方法的結(jié)合應(yīng)用或許是今后有望進(jìn)一步提升療效和進(jìn)行研究的方向。

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