糖皮質(zhì)激素在腦水腫中的應(yīng)用價(jià)值

李佳，陳衛(wèi)銀

（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都）

0 引言

腦水腫是指腦內(nèi)水分增加、導(dǎo)致腦容積增大的病理現(xiàn)象，是腦組織對(duì)各種致病因素的反應(yīng)?？芍嘛B內(nèi)高壓，損傷腦組織，嚴(yán)重時(shí)可因腦疝形成致患者迅速死亡。糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,GC）是由腎上腺皮質(zhì)束帶狀細(xì)胞合成和分泌的具有強(qiáng)大抗感染、抗毒、抗過(guò)敏等作用的激素, 臨床作用廣泛。目前已有不少臨床醫(yī)生將GC應(yīng)用于腦水腫治療。

1 腦水腫的分類與藥物治療

腦水腫是由多種物理?yè)p傷、生化改變等因素共同作用而導(dǎo)致的腦組織繼發(fā)性病理生理過(guò)程。患者主要表現(xiàn)為腦組織內(nèi)水分增多，腦體積增大，可導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高、腦中線移位等，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腦疝甚至死亡。根據(jù)發(fā)生機(jī)制及分布特點(diǎn)，國(guó)際上將腦水腫分為血管源性腦水腫，細(xì)胞毒性腦水腫，間質(zhì)性腦水腫和滲透壓性腦水腫4種類型，若2種及以上腦水腫同時(shí)存在則稱之為混合型腦水腫[1]。其中血管源性腦水腫是腦水腫的最常見(jiàn)類型，見(jiàn)于感染、腦血管病、腦外傷和腫瘤。腦水腫起病急，進(jìn)展快，是致死致殘的重要原因之一，常需緊急處理。理想的脫水劑應(yīng)具備的條件是：（1）作用迅速、降壓持久、應(yīng)用方便;（2）藥物不進(jìn)入腦細(xì)胞內(nèi)，以免引起顱內(nèi)壓再度增高，即所謂“反跳”現(xiàn)象;（3）藥物能迅速經(jīng)腎臟排出而產(chǎn)生良好的利尿作用;（4）無(wú)毒性，便于長(zhǎng)期、反復(fù)、大量應(yīng)用;（5）對(duì)血腦屏障和腦白質(zhì)有選擇性治療作用的對(duì)因藥物[2]。臨床上用于治療腦水腫的藥物主要包括脫水劑、利尿劑、糖皮質(zhì)激素、鈣離子拮抗劑、自由基清除劑、水通道蛋白4抑制劑、阿片受體拮抗劑及中醫(yī)藥等[3]。

2 糖皮質(zhì)激素的生理藥理效應(yīng)及作用機(jī)理

GC包括皮質(zhì)酮、可的松和氫化可的松等;經(jīng)過(guò)對(duì)天然皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，人工也合成了一些療效好、不良反應(yīng)少的皮質(zhì)激素，如潑尼松、地塞米松和氟輕松等.GC有廣泛的生理和藥理效應(yīng)，包括：（1）糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝，可升高血糖，促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，抑制合成，導(dǎo)致負(fù)氮平衡;引起腹、面、背、臀部脂肪分布增加，四肢脂肪分解，導(dǎo)致向心性肥胖。（2）多方面抗炎作用，包括阻抑促炎基因級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活抗炎基因級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減少炎癥病灶周圍免疫活性細(xì)胞，減輕血管擴(kuò)張，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制吞噬作用，減輕炎性前列腺素等炎性介質(zhì)的產(chǎn)生。（3）抗過(guò)敏，免疫抑制，抗微生物毒素以及對(duì)間葉組織、血液系統(tǒng)、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用等[4]。其中抗炎作用主要通過(guò)與糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)。GR主要存在于細(xì)胞漿中，與GC結(jié)合后，能快速進(jìn)入到細(xì)核內(nèi)，通過(guò)多種通路發(fā)揮抗炎作用。其主要作用機(jī)制包括直接的轉(zhuǎn)錄過(guò)程調(diào)節(jié)，干擾其它轉(zhuǎn)錄因子的作用等。是臨床廣泛用于治療各種炎性疾病和抗應(yīng)激的藥物。

3 糖皮質(zhì)激素在腦水腫中“正面”應(yīng)用

GC能夠?qū)ρ芡ㄍ感云鹱饔茫虼藢?duì)患者的腦水腫癥狀有顯著的改善作用，同時(shí)能夠減少炎性遞質(zhì)的形成[5]。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明GC具有抗炎、減輕腦水腫、保護(hù)血腦屏障等作用[6]。

3.1 圍手術(shù)期

在2017版腎上腺糖皮質(zhì)激素圍手術(shù)期應(yīng)用專家共識(shí)指出GCs可減輕腦毛細(xì)血管通透性，抑制抗利尿激素的分泌，增加腎血流量使腎小球?yàn)V過(guò)率增加，主要用于血管源性腦水腫，減輕腦水腫程度和緩解顱內(nèi)高壓癥狀，減緩腦水腫的發(fā)展。一般首劑采用大劑量甲潑尼龍30mg/kg，之后以低劑量（20～40mg/24h）維持3～5d后停藥。指南同時(shí)指出缺血性和創(chuàng)傷性腦水腫雖有使用GCs的報(bào)告，但缺乏實(shí)驗(yàn)結(jié)果和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，未證實(shí)細(xì)胞源性腦水腫使用GCs的臨床效應(yīng)[4]。

3.2 創(chuàng)傷后腦損傷

方俊、姜勇亮[7]等人通過(guò)大鼠研究證實(shí)GC可以減輕腦水腫，降低創(chuàng)傷后腦組織AQP-4的表達(dá)及腦損傷。其作用機(jī)制可能與抑制P38、MAKP-1激活、降低下游AQP-4的表達(dá)有關(guān)。但是GC對(duì)腦創(chuàng)傷后P38、MAPK-1及AQP-4表達(dá)的調(diào)節(jié)作用不具有量效關(guān)系。高鵬[8]在對(duì)50名外傷性腦水腫患者觀察中證實(shí)開(kāi)顱手術(shù)后經(jīng)地塞米松聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療, 能有效改善患者腦水腫和神經(jīng)功能。郭榮江[9]認(rèn)為在顱腦外傷的臨床治療中應(yīng)用GC能夠顯著改善患者的腦水腫狀況, 但患者的血糖水平有一定的上升, 因此在患者的臨床應(yīng)用治療中GC要酌情使用。

3.3 遲發(fā)性腦水腫

向定朝,董吉榮[10]等人對(duì)8例顱腦手術(shù)后遲發(fā)性腦水腫患者研究證實(shí)對(duì)于嚴(yán)重的遲發(fā)性腦水腫使用GC治療，也可有效地緩解臨床癥狀，促進(jìn)患者恢復(fù)。這與趙英民[11]研究的結(jié)果一致。林茵[12]在回顧分析13例經(jīng)GC治療的腦出血后遲發(fā)性腦水腫患者的臨床資料中發(fā)現(xiàn)，使用小劑量GC（5例給予地塞米松10 mg，8例給予甲基強(qiáng)的松龍40 mg或80 mg）對(duì)腦出血遲發(fā)性腦水腫有明顯的治療作用, 無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3.4 腦瘤相關(guān)的血管性水腫

馮榮亮[13]通過(guò)對(duì)40例伽瑪?shù)斗暖熀蟪霈F(xiàn)腫瘤周圍血管源性腦水腫的腦腫瘤患者進(jìn)行觀察，認(rèn)為使用甲基強(qiáng)的松龍后中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生非特異性免疫抑制作用,組織炎癥及水腫的發(fā)生有所緩解;免疫功能經(jīng)免疫介質(zhì)發(fā)生改變,鞘內(nèi)Ig G合成下降,腦脊液Ig G寡克隆帶濃度逐漸消失,T淋巴細(xì)胞減少;促使血-腦脊液屏障穩(wěn)定,有害因子及免疫活性細(xì)胞無(wú)法侵襲中樞神經(jīng);脫髓鞘程度降低,傳導(dǎo)功能獲得改善;進(jìn)一步促使微循環(huán)灌注改善局部血流量有所增加;溶酶體膜得以穩(wěn)定,對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用。

3.5 結(jié)核性腦膜炎

張曉東,李晶超[14]通過(guò)對(duì)107例結(jié)核性腦膜炎患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予GC治療，試驗(yàn)結(jié)果證明GC與四聯(lián)抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用有利于促進(jìn)血腦屏障損傷修復(fù), 減輕腦水腫、減輕腦細(xì)胞壞死, 不良反應(yīng)少.劉杰[15]在臨床上亦得出類似結(jié)論，GC與四聯(lián)抗結(jié)核方案聯(lián)合治療老年結(jié)核性腦膜炎，可有效彌補(bǔ)四聯(lián)抗結(jié)核藥物在腦細(xì)胞水腫程度及后遺癥方面的不足，進(jìn)一步改善患者腦脊液微環(huán)境，促進(jìn)患者康復(fù)。

3.6 其他

張虎庭,羅賽華[16]等人臨床研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)介入聯(lián)合局部使用地塞米松可以減輕病灶局部水腫程度,且臨床試驗(yàn)表明沒(méi)有增加患者肺部感染、糖尿病、消化道出血等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn), 且無(wú)增加缺血再灌注損傷, 如出血轉(zhuǎn)化、突破再灌注等的風(fēng)險(xiǎn)。蔡倫[17]在激素沖擊療法治療放射性腦水腫研究中證實(shí)甲基強(qiáng)地松龍?jiān)趯?duì)頭痛嘔吐等顱內(nèi)高壓臨床癥狀的緩解上有明顯優(yōu)勢(shì)。

4 糖皮質(zhì)激素的“負(fù)面”影響

自1954年應(yīng)用激素于腦血管病以來(lái), 一直爭(zhēng)議很多。臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)持否定態(tài)度的不少, 脫水效果有限, 且易引發(fā)應(yīng)激性潰瘍并發(fā)大出血, 而且增加感染機(jī)會(huì), 還有證據(jù)表明，GC有可能加重?fù)p傷。GC可影響手術(shù)切口的愈合，有水鈉儲(chǔ)留、向心性肥胖、胃潰瘍穿孔、加重活動(dòng)性出血等副作用[2]。趙英明在臨床使用小劑量GC治療腦出血遲發(fā)性腦水腫中,發(fā)現(xiàn)部分病例出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹脹、心悸、氣短等不良反應(yīng)，給予對(duì)癥處理(補(bǔ)充電解質(zhì)、給予降壓、降糖藥物)后電解質(zhì)、血壓、血糖基本恢復(fù)正常,停藥后癥狀消失[11]。也有國(guó)外學(xué)者認(rèn)為GC治療缺血性腦卒中或腦出血的效果不顯著[18]。綜合國(guó)內(nèi)外資料, 眾多臨床醫(yī)生在激素改善腦水腫及清除氧自由基, 改善腦灌注及神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和降低病死率等方面意見(jiàn)不統(tǒng)一，考慮到激素的副作用，及腦水腫的多樣治療方案，臨床上使用GC治療腦水腫需更加慎重。

5 小結(jié)

GC的臨床應(yīng)用有如一把“雙刃劍”,一方面可以作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的輔助治療手段,有效改善疾病預(yù)后并降低死亡率;另一方面如過(guò)量或長(zhǎng)期應(yīng)用GC,可致多種不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生,甚至危及生命。腦水腫作為神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)癥，若不積極處理或治療不當(dāng)，可導(dǎo)致腦疝等危急重癥。腦水腫的治療方法多樣，激素越來(lái)越多的應(yīng)用于腦水腫的治療，雖然目前一直爭(zhēng)議很多，臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)持否定態(tài)度的也不少，但總體研究證明，小劑量、短期使用GC，積極預(yù)防并發(fā)癥，臨床治療上利大于弊。生命重于一切。我們應(yīng)嚴(yán)格掌握激素使用指征，注意其禁忌癥和不良反應(yīng)，如類固醇制劑有抑制成纖維細(xì)胞生成的作用。故可影響手術(shù)切口的愈合。對(duì)重癥高血壓病和胃潰瘍或活動(dòng)性出血者，如病情危重時(shí)可短期使用，否則禁止使用[19]。我們應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者病情，選擇最合理的治療方案，對(duì)患者負(fù)責(zé)。