中醫(yī)藥治療EGFR-TKI靶向藥相關(guān)性皮疹研究進展

馬會龍，廖書恒，陳立偉通訊作者)

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津）

0 引言

肺癌作為對全人類生命健康危害最大的惡性腫瘤，其中的85%[1]為非小細胞肺癌(NSCLC)。近年來，使用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)類靶向藥治療晚期NSCLC已成為不可或缺的全身治療手段之一，目前我國已批準(zhǔn)上市的EGFR-TKI類靶向藥主要包括一代的?？颂婺帷⒓翘婺岷投蚵逄婺?，二代的阿法替尼，以及三代的奧希替尼[2]。這雖然提高了非小細胞肺癌患者的生存期和生活質(zhì)量，但靶向藥所致的毒副作用可限制劑量或者導(dǎo)致治療中斷等問題。主要的皮膚癥狀包括皮疹、干燥、瘙癢、甲溝炎和粘膜炎等，而皮疹卻是EGFR-TKI類靶向藥最常見的不良反應(yīng)，其中吉非替尼的皮疹發(fā)生率為41.4%～79.7%[3]，?？颂婺釣?9.5%[4]，厄洛替尼為69%～95%[5]。當(dāng)前西醫(yī)治療皮疹主要采用抗生素或（聯(lián)合）類固醇激素藥物[6]，然而毒副作用較大。因此，中醫(yī)藥治療受到了人們的青睞，中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為EGFR-TKI類靶向藥所致皮疹為藥疹，又稱為“藥毒疹”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》有“汗出見濕，乃生座雍”，“勞汗當(dāng)風(fēng)，寒薄為皶，郁乃痤”的論述。中醫(yī)藥醫(yī)治多使用內(nèi)治法、外治法或二者結(jié)合?，F(xiàn)將目前中醫(yī)藥醫(yī)治EGFR-TKI類靶向藥相關(guān)皮疹的概況進行分類綜述，以期為臨床診療提供參考，詳細報道如下。

1 中醫(yī)內(nèi)治法

1.1 辨證分型

目前對于中醫(yī)藥治療EGFR-TKI靶向藥相關(guān)皮疹的不良反應(yīng)臨床尚未有統(tǒng)一的辯證分型標(biāo)準(zhǔn)。因此，各位醫(yī)家均憑借自己豐富的臨床經(jīng)驗辨證分型、遣方用藥。林麗珠[7]教授對EGFR-TKI所致皮疹治療以衛(wèi)氣營血辨證理論為根據(jù)分為以下四型：邪入衛(wèi)分證，予以祛風(fēng)解毒，消疹止癢，以銀翹散為主方進行加減化裁。邪入氣分證，予以清熱利濕，消疹止癢，以白虎湯合黃連解毒湯為主方進行加減化裁。邪入營分證，予以清營透熱，養(yǎng)陰消疹，以清營湯為主方進行加減化裁。邪入血分證，予以涼血解毒，消疹止癢，以解毒涼血湯為主方進行加減化裁。曹陽[8]治療EGFR-TKI類靶向藥所致皮疹時將其辨證分型分為四型：毒熱夾風(fēng)型，則選消風(fēng)散為主方加減，以清熱解毒、祛風(fēng)消疹。濕熱壅盛型，則選龍膽瀉肝湯為主方，以解毒清熱、祛濕消疹。血熱發(fā)斑型，則選化斑湯為主方加減，以清熱涼血、透疹消斑。氣陰兩虛型，則選益胃湯為主方加減，以滋陰益氣、消斑透疹。劉青[9]等治療EGFR-TKI類靶向藥所致皮疹時將其分為虛實兩種證型。虛證多以氣陰兩虛為主，治則以滋肺陰、補肺氣、清虛熱為主，藥物（太子參、黃柏、黃芪、玉竹、沙參、麥冬、黃芪、知母、鱉甲、百合等）。實證分為：風(fēng)熱型，治以清熱透疹、消風(fēng)止癢，藥物（金銀花、荊芥、赤芍、防風(fēng)、地膚子、紫草、白鮮皮、苦參、牡丹皮、白茅根、黃芩、牛蒡子、沙參、地骨皮等）。濕熱型，治以清利濕熱、消疹止癢，藥物（薏苡仁、金銀花、防風(fēng)、荊芥、地膚子、白鮮皮、梔子、黃芩等）。血熱型，治以清熱涼血、消疹止癢，藥物（黃連、蘆根、夏枯草、梔子、知母、金銀花、大青葉等）。將具體疾病進行分類辨證分型能夠更好的對癥下藥，以達到治愈疾病的目的。

1.2 單驗方

單驗方對EGFR-TKI靶向藥相關(guān)皮疹的醫(yī)治，在目前來看，臨床上使用廣泛，療效顯著，深受廣大患者群體的青睞，因此，在臨床上值得推廣。樸炳奎[10]教授在治療EGFR-TKI類靶向藥所致皮疹的時應(yīng)用傳統(tǒng)中藥復(fù)方解毒消疹方。將72例口服靶向藥所致皮疹的腫瘤患者隨機分為兩組進行對照實驗，研究顯示治療組的有效率及瘙癢緩解率均顯著高于對照組。因此，靶向藥所致皮疹應(yīng)用解毒消疹方治療是有效的，并且研究結(jié)果表明該藥服用時間越長其療效發(fā)揮越好，對于瘙癢的緩解情況更好。蔣益蘭[11]以其多年臨床經(jīng)驗所創(chuàng)方劑--益肺消疹方加減治療吉非替尼所致皮疹。組方：防風(fēng)、百合、紫草、明黨參、蟬蛻、茯苓、麥冬、牡丹皮、白花蛇舌草、甘草等。又將藥疹辨證分型分為四證：風(fēng)毒熱盛證，予以清熱解讀、消疹止癢，加荊芥、金銀花、連翹等。濕毒蘊膚證，予以清熱解讀、祛風(fēng)除濕，加薏苡仁、苦參、白鮮皮等。熱毒入營血證，予以涼血解毒、清營養(yǎng)陰，加生地黃、犀角等。氣陰兩虛證，予以滋陰益氣、透疹止癢，改明黨參為人參益元氣，輔五味子斂肺生津。朱兆承[12]在關(guān)于吉非替尼相關(guān)皮疹的研究中，將64名藥疹患者隨機分為2組，實驗組口服加味消風(fēng)散，對照組外用指南推薦的氫化可的松軟膏治療，研究表明實驗組和對照組總有效率分別為93.75%和62.50%，二者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，極其有效的證明單驗方結(jié)合具體的辨證論治具有很高的臨床實用價值。

1.3 中成藥

中成藥已成為當(dāng)今中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)不可或缺的一部分，由于其服藥方便，口感相較于湯藥好很多且療效有保障，因此備受廣大患者的信賴。郭偉[13]在EGFR-TKIs相關(guān)皮疹的臨床研究中，將60名患者隨機分為兩組進行研究，治療組以中成藥芪珍膠囊口服治療，對照組以指南推薦方法為指導(dǎo)進行治療。1周以后觀察治療組和對照組皮疹情況，研究顯示治療組與對照組的皮疹緩解率分別為97%和23%，二者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。王霖[14]將40名EGFR-TKI靶向藥相關(guān)藥疹患者隨機均勻分為兩組，即治療組和對照組，分別使用中成藥新癀片和安慰劑治療。4周以后，觀察治療組和對照組皮疹緩解率分別為95.0%和30.0%，二者具備統(tǒng)計學(xué)差異。說明新癀片對醫(yī)治EGFR-TKI靶向藥相關(guān)皮疹具有良好的療效，既能顯著改善皮損的癥狀。王富強[15]通過將60例EGFR-TKI靶向藥相關(guān)皮疹患者隨機分為2組。實驗組口服中成藥片仔癀膠囊進行治療，對照組未使用任何皮膚外用藥及抗炎類藥物，治療28天后觀察患者的功能狀態(tài)評分（KPS）以及皮疹的情況，通過分析治療前后的數(shù)據(jù)，證明片仔癀能夠有效地治療EGFR-TKI靶向藥相關(guān)皮疹，有助于提升患者的生活質(zhì)量，減輕皮疹的癥狀。中成藥雖沒有辨證論治湯藥的精準(zhǔn)對癥治療，但是其能夠大量的生產(chǎn)推廣。

2 中醫(yī)外治法

《黃帝內(nèi)經(jīng)》言“形苦志樂, 病生于筋, 治之以熨”。其關(guān)于皮膚外治的理論依據(jù)為后世外治法的出現(xiàn)奠定了理論基礎(chǔ)。外用藥物可通過肌膚直接作用于患處，傳至臟腑,達到從外部治療疾病的目標(biāo)。

2.1 灸法治療

灸法有活血通絡(luò)、溫經(jīng)散寒、扶陽固脫之效。通過刺激經(jīng)絡(luò)的相關(guān)腧穴來調(diào)節(jié)人體生理狀態(tài)的平衡，達到治療皮膚疾患的目的。石瑋等[16]以壯醫(yī)的“痛沿麻絡(luò)央”、“惟有癢疾抓長子”理論為依據(jù)，針對EGFR-TKI靶向藥相關(guān)皮疹，使用壯醫(yī)藥線點灸療法，以患部邊緣為主，并選擇最早出現(xiàn)或最大的皮疹進行點灸治療，能夠極大的減輕患者瘙癢程度，取得了很好的臨床療效。但臨床目前應(yīng)用較少，因此有很大的開發(fā)空間。

2.2 中藥外洗劑

外洗湯劑治療局部皮膚不良反應(yīng)的歷史悠久，影響深遠，大量的實踐證明療效甚好。王紅巖等[17]對54例患者用藥前后的皮膚情況及患者自我感覺情況進行對比，表明外用止癢平膚液(馬齒莧、苦參、白鮮皮等)治療EGFR-TKI靶向藥相關(guān)皮疹時，能顯著減輕患者用藥后的瘙癢情況，且明顯減少患者皮疹的發(fā)生，從而提高了生活質(zhì)量。李陽[18]等對90名服用EGFR-TKI靶向藥治療后出現(xiàn)皮疹的患者隨機分為2組，治療組給予自擬中藥方（金銀花、苦參、紫草、威靈仙各 30g，黃芩、百部各20g，黃精15g）外洗治療，對照組給予常規(guī)外洗劑進行治療。兩組的皮疹緩解率分別為93.3%和66.7%，且具有統(tǒng)計學(xué)差異。說明應(yīng)用清熱祛濕解毒外洗醫(yī)治藥疹的臨床效果明顯，值得推廣。張?zhí)K清等[19]將野菊花、蒲公英、桑枝、金銀花、木瓜、赤芍等中草藥制成的中藥外敷方利用面部霧化的方法，使藥物可以直接作用于患處，促進該部位皮膚的腺體分泌，從而減輕干燥，促使皮疹愈合，療效甚佳。外洗在臨床中應(yīng)用廣泛，目前是外治法中最重要的一種方法之一。

2.3 中藥膏劑

中藥膏劑外用于患處具有保護、潤滑等局部治療作用，藥物可以透過皮膚直接作用，因此在臨床應(yīng)用中使用廣泛，療效得到認可。何哲浩[20]等將100名藥疹患者隨機分為實驗組47名和對照組53名。實驗組應(yīng)用中藥制劑膏冰黃膚樂軟膏外敷治療，對照組應(yīng)用硅油乳劑外敷治療。于治療后7天和14天進行療效評估。實驗表明實驗組癥狀緩解率較對照組明顯更好，并且治療14天后實驗組和對照組的癥狀緩解率相比，具有統(tǒng)計學(xué)差異。徐靜[21]等人研究了黃芩油膏對肺癌患者EGFR-TKI類靶向藥所致皮疹的作用。將60名服用EGFR-TKI靶向藥物的肺癌患者隨機分為2組，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上外用黃芩油膏涂于皮疹的常發(fā)部位，觀察瘙癢程度、皮疹范圍、皮膚損害面積大小及首次皮疹的出現(xiàn)時間。對照組僅給與常規(guī)治療。實驗表明黃芩油膏對于肺癌患者EGFR-TKI靶向藥所致皮疹有效。膏劑較洗劑能更長時間的作用于皮膚局部，能夠更好的吸收治療。

3 內(nèi)外合治法

外治法將藥物直接施于病變體表粘膜，與內(nèi)治法合用可謂是珠聯(lián)璧合，相得益彰，對一些頑固性或單純內(nèi)治法和外治法療效較差的病人，能起到非常好的作用。李陸振[22]等將36例EGFR基因19位點或者21位點突變晚期肺腺癌且接受厄洛替尼片分子靶向治療而導(dǎo)致皮疹的患者，隨機分為兩組，用中藥銀花外用內(nèi)服兼用對比尿素軟膏治療，研究表明銀花外洗加內(nèi)服治療靶向藥所致皮疹療效顯著、具有統(tǒng)計學(xué)差異，患者生活質(zhì)量也大大提高。張譽華[23]等將80名口服靶向藥產(chǎn)生皮疹的患者隨機平均分為2組，研究了藥疹使用養(yǎng)肺消疹方內(nèi)服兼外敷的治療效果，結(jié)果表明，使用養(yǎng)肺消疹方內(nèi)服兼外敷在治療前后的皮疹緩解率、中醫(yī)癥候改善情況、生活質(zhì)量評價等方面均顯著高于氫化可的松乳膏外敷治療。徐海燕[24]等研究了消風(fēng)散聯(lián)合復(fù)方黃水對EGFR-TKI類靶向藥所致皮疹的有效性和安全性。將40例皮疹患者隨機分為2組，每組20人,實驗組內(nèi)服消風(fēng)散加減方聯(lián)合復(fù)方黃水局部外敷患處,對照組口服多西環(huán)素且局部外用氫化可的松乳膏的配合治療,觀察28天以評估治療療效及安全性。實驗表明消風(fēng)散對癥加減聯(lián)合復(fù)方黃水醫(yī)治對EGFR-TKI類靶向藥所致皮疹的患者具有良好的效果。內(nèi)外合治法將內(nèi)外治法的優(yōu)勢互補，適用于病情較為嚴(yán)重的病人，療效甚佳。因此值得臨床推廣。

4 皮疹的預(yù)防

《黃帝內(nèi)經(jīng)》言:“圣人不治以病治未病，不治已亂治未亂”。可見古人早已意識到未病先防的重要性，因而EGFRTKI類靶向藥所致皮疹的預(yù)防也極為重要。李倩[25]認為在口服EGFR-TKI類靶向藥治療期間洗浴時應(yīng)盡量使用涼或微溫的水；并且使用相對溫和的肥皂或不含酒精、香精及染料等具有刺激性的沐浴露；在全身范圍內(nèi)使用柔和的乳液以保持濕潤；防止太陽光直接照射患處并提倡佩戴帽子或使用防曬霜。陳舒怡[26]提出口服靶向藥時期應(yīng)多留意飲食習(xí)慣，多進食清淡食物，如水果蔬菜等；少吃油膩食物，如牛羊肉、動物脂肪等；忌食辛辣刺激食物，免得降低藥物療效，還加重病情，招致藥疹復(fù)發(fā)。此外，避免搔抓、用熱水清洗患處。能夠有效減少皮疹的發(fā)生及進展。楊韻潔[27]指出患者在口服靶向藥治療之前應(yīng)與患者取得充分溝通，告知患者服藥可能出現(xiàn)的皮膚不良反應(yīng)及預(yù)防措施。盡量避免出門暴曬，出門前涂用防曬護膚用品，防止使用對皮膚有刺激性的洗漱用品，最好于沐浴后使用較平和的潤膚露或維生素E軟膏等產(chǎn)品，以保持皮膚的干凈和濕潤，避免皮膚干燥過敏。良好的預(yù)防更勝于對疾病的治療。

5 小結(jié)

目前，由于EGFR-TKI靶向藥在臨床中應(yīng)用逐漸增多，相關(guān)性皮疹發(fā)病率也逐年升高。由于西醫(yī)在該皮疹的治療上暫無特效藥，因此，針對這一不良反應(yīng)，患者在服用靶向藥期間如何能夠獲得正確的診治，同時減少其不良反應(yīng)的發(fā)生，值得我們在臨床中深入研究。研究顯示，在臨床中多學(xué)科綜合治療，可減輕皮疹的癥狀從而提高患者的依從性[28]。中醫(yī)治療皮疹不論內(nèi)治法、外治法，還是內(nèi)外合治，療效明確、經(jīng)濟實惠，并且可起到增效減毒的作用，值得臨床推廣使用并深入分析研究。在今后的診療過程中更加注重中西醫(yī)結(jié)合，中西醫(yī)相輔相成實現(xiàn)高效低毒的目的，讓中醫(yī)藥在EGFR-TKI靶向藥相關(guān)性皮疹的醫(yī)治上扮演更加重要的角色。