生長激素缺乏癥及替代治療與骨代謝研究進展

宋婷婷，馬慧娟通訊作者)

(1.華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山；2.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊)

0 引言

生長激素缺乏癥是一種常見的內(nèi)分泌疾病，主要表現(xiàn)為生長緩慢、身材矮小等。目前rhGH替代治療已經(jīng)廣泛用以治療GHD，由于GHD患者在接受rhGH替代治療后出現(xiàn)越來越多骨代謝方面的問題，治療后出現(xiàn)的骨代謝相關(guān)疾病風(fēng)險日益受到關(guān)注，本文就近年來有關(guān)GHD及rhGH替代治療后與骨代謝的相關(guān)性研究進展作一綜述。

1 生長激素缺乏癥對骨代謝的影響

生長激素缺乏癥又稱垂體性侏儒癥，是因垂體前葉分泌的生長激素過少或缺如所致，主要臨床表現(xiàn)為生長緩慢、身材矮小等。GHD為矮小癥的病因之一，占21.99%-40.05%[3]。它是一種生長發(fā)育障礙性疾病，患病同時常會伴脂代謝、糖代謝及骨代謝異常[4]。骨代謝是骨骼生長的基礎(chǔ)，包括骨形成與骨吸收，在健康群體中，兩者處于相對平衡狀態(tài)。

1.1 生長激素缺乏癥對骨骼結(jié)構(gòu)、骨密度及骨轉(zhuǎn)換的影響

生長激素除了促進線性生長的既定作用外，生長激素和IGF-1還影響兒童和青少年時期的骨骼更新、骨骼大小和骨密度。除了身材矮小外，GHD的患兒也常常表現(xiàn)出不同于正常發(fā)育兒童的骨骼結(jié)構(gòu)，GHD的患兒骨骼較小，且表現(xiàn)出低的骨密度參數(shù)和低的骨密度含量[5]。此外，生長激素缺乏癥患者可能在中央(腹部)分布積聚脂肪，這可能與腰椎高凸有關(guān)[6]，它不僅會影響姿勢，還會影響整體健康，且對整體健康的影響更為重要。GH缺乏還會導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換減少，兒童體形發(fā)育延遲，骨量低。國外的研究發(fā)現(xiàn)GHD的GH-IGF1 軸功能低下，患兒飲食營養(yǎng)，身體耐力較正常同齡兒童差，骨骼營養(yǎng)及生長狀況也較差[7]。我國的研究[8]也發(fā)現(xiàn)GHD患兒與單純營養(yǎng)不良家族性矮小，特發(fā)性矮小患兒相比全身骨密度有顯著差異。

1.2 生長激素缺乏癥對骨齡的影響

骨齡通過判斷人體骨骼發(fā)育過程中骨化中心出現(xiàn)、骨化速度、骨骺端閉合的時間及其形態(tài)變化的規(guī)律，能較準(zhǔn)確地反映生長發(fā)育水平和成熟程度，了解兒童的生長發(fā)育潛力。GHD的一個特征是骨齡相對于實足年齡的延遲[9]。通常，骨齡的進展速度在實際年齡后1年內(nèi)被認(rèn)為是正常的，但一些研究表明，骨骼成熟的速度可能與潛在的一些疾病、青春期狀態(tài)和肥胖有關(guān)[10]。

1.3 生長激素缺乏癥對患兒成年后的骨代謝的影響

兒童期起病的GHD患兒成年后常伴有骨質(zhì)疏松，且骨折風(fēng)險增加[11]。其機制可能與體內(nèi)骨轉(zhuǎn)換和骨礦物含量降低有關(guān)[2]。

2 生長激素替代治療對骨代謝的影響

2.1 生長激素替代治療增加患兒生長速率及終身高

一項國外研究[12]顯示經(jīng)過5年的rhGH治療后，所有診斷組中的身高標(biāo)準(zhǔn)偏差評分（height standard deviation score HSDS）均值和HSDS糾正值較基線值顯著增加，且觀察到的矯正后平均HSDS的增長接近患者遺傳身高潛能的增長。國內(nèi)外研究[13-15]均顯示，rhGH治療后IGF-1和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3（IGF-BP3）明顯升高，同時骨形成、骨吸收指標(biāo)也明顯上升，表明了GH通過IGFs生長介質(zhì)起到促進生長的作用。機制[16]可能是GH直接刺激骨吸收，間接作用于破骨細胞，促進成骨細胞和軟骨細胞增殖。

2.2 生長激素替代治療對骨密度的影響

在rhGH治療GHD的第一年骨密度保持不變甚至可能略有下降，隨后腰椎和股骨頸的骨密度增加。相關(guān)薈萃分析[17]證實了生長激素替代治療對于骨密度具有雙相作用，在較長時間(＞12個月)生長激素替代時，骨密度增加，但在較短時間(＜12個月)的研究中骨密度沒有變化。雖然另一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)rhGH替代治療后骨密度沒有增加，但該薈萃分析包括了大部分的有限時間(6個月)的研究[18]。因此，如果給予超過1年的治療，生長激素對骨密度是有積極影響。

2.3 生長激素替代治療對骨齡的影響

生長激素通過刺激骨骼的成熟來加速骨骼的衰老，使用推薦劑量的rhGH治療不會引起骨齡提前，但章昌敏[19]等研究發(fā)現(xiàn)rhGH治療可促進了矮小癥患兒骨齡增長，增加了成年身高預(yù)測值。國外研究[12]還發(fā)現(xiàn)在生長激素替代治療的第一年骨齡的增長率是治療前的兩倍，在以后的幾年中，增長率有了明顯的下降，在治療的第一年觀察到的骨齡增長率最大。

2.4 生長激素替代治療對患兒成年后骨代謝的影響

rhGH替代治療可以增加成年人的骨礦物質(zhì)密度，并有助于優(yōu)化從青春期到成年期持續(xù)存在GHD患者的峰值骨吸收。觀察性研究表明[11]rhGH替代可以減輕與GH缺乏相關(guān)的過度骨折風(fēng)險。有研究結(jié)果表明[20]，rhGH替代治療可以預(yù)防GHD患兒成年后骨折和骨質(zhì)疏松的發(fā)生，在骨質(zhì)疏松癥發(fā)生前開始rhGH替代治療，對其骨骼健康是最適宜的。

2.5 生長激素替代治療對骨性腫瘤發(fā)生的影響

rhGH治療與癌癥風(fēng)險之間的關(guān)系還沒有得到全面的評估，關(guān)于骨腫瘤風(fēng)險的增加也存在問題。在實驗研究中，生長激素(GH)和胰島素樣生長因子(IGFs)具有有絲分裂、抗凋亡和增殖的特性[21]，生長激素和IGF-I作用于骨和軟骨，特別是軟骨細胞和成骨細胞，GH受體在這些細胞類型上有強烈的表達。骨肉瘤主要發(fā)生在骨骼快速生長、青春期骨骼快速生長和高個子青少年[22]。兒童癌癥幸存者的觀察表明，rhGH治療與骨肉瘤風(fēng)險的大幅增加有關(guān)[23]。有研究[24]證實，在兒童期由于單純的GHD或兒童身材矮小而接受生長激素治療的受試者中，罹患骨腫瘤的風(fēng)險增加，但并未增加總體癌癥風(fēng)險，這需要進一步的工作來闡明所涉及的機制。

3 小結(jié)

內(nèi)分泌疾病引起的身材矮小在病理性身材矮小中占主導(dǎo)地位，大量文獻表明GHD 是引起內(nèi)分泌性矮身材的最常見原因[25]。GHD患兒骨骼系統(tǒng)會呈現(xiàn)一系列異常，目前rhGH替代治療是治療GHD的有效方法，但其長期使用帶來的骨代謝等相關(guān)問題有待于進一步隨訪觀察。