肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓的治療進(jìn)展

彭星星，劉作金通訊作者)

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶）

0 引言

肝癌是全球第六大最常診斷的癌癥和第四大癌癥死亡原因[1]，在我國，其發(fā)病率居惡性腫瘤第四位，病死率居惡性腫瘤第三位[2]。世界范圍內(nèi)，原發(fā)性肝癌包括肝細(xì)胞癌（HCC）（75%-85%）、肝內(nèi)膽管癌（10%-15%）和其他類型。肝癌細(xì)胞極易經(jīng)門靜脈系統(tǒng)肝內(nèi)播散，形成門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT），門靜脈癌栓是HCC患者常見并發(fā)癥之一，常提示病情進(jìn)展、治療困難、預(yù)后差。肝細(xì)胞癌伴PVTT的發(fā)生率為44%～62.2%，中位生存期僅為2.7個月[3]。然而，目前國際上對肝細(xì)胞癌合并PVTT的治療存在較大的爭議。歐美國家推薦口服分子靶向藥物如索拉非尼（sorafenib）和侖伐替尼（lenvatinib）作為一線治療藥物和方法[4]，對此，包括我國在內(nèi)的亞太地區(qū)學(xué)者尚存不同意見，推薦以手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療[5]。目前，針對肝細(xì)胞癌合并PVTT的治療方式很多，筆者結(jié)合目前關(guān)于肝細(xì)胞癌合并PVTT治療的最新研究作一綜述，旨在為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓的診斷及分型

PVTT的診斷首先需建立在肝細(xì)胞癌診斷的基礎(chǔ)上，若肝細(xì)胞癌診斷明確，增強(qiáng)CT出現(xiàn)以下PVTT的影像學(xué)表現(xiàn)：各期門靜脈內(nèi)可見實性占位性病變，動脈期可見強(qiáng)化，門脈期可見充盈缺損，即可確診肝細(xì)胞癌合并PVTT。臨床上，PVTT應(yīng)與門靜脈血栓相鑒別，鑒別要點如下[6]：（1）門靜脈血栓常常繼發(fā)于嚴(yán)重肝硬化或近期有脾臟切除和涉及門靜脈系統(tǒng)的手術(shù)史；（2）影像學(xué)上門靜脈血栓在動脈期無強(qiáng)化；（3）經(jīng)抗凝治療后門靜脈血栓部分可消退或好轉(zhuǎn)。

PVTT侵及的部位、范圍與患者預(yù)后密切相關(guān)，PVTT分型是確定合適治療方案的關(guān)鍵。目前，PVTT的分型主要有日本學(xué)者提出的VP分型[7]和我國學(xué)者提出的程氏分型[8]。日本VP分型具體為：VP1型：PVTT侵犯二級門靜脈分支的遠(yuǎn)端；VP2型：PVTT侵犯二級分支；VP3型：PVTT侵犯一級分支；VP4 型：PVTT侵犯門靜脈主干或同時侵犯門靜脈左、右支或腸系膜上靜脈。程氏分型依據(jù)PVTT侵及門靜脈范圍分為：Ⅰ0型：術(shù)后病理學(xué)診斷微血管癌栓；Ⅰ型：PVTT侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支；Ⅱ型：PVTT 侵犯門靜脈的左支或右支；Ⅲ型：PVTT侵犯門靜脈主干；Ⅳ型：PVTT侵犯腸系膜上靜脈。根據(jù)目前文獻(xiàn)報道[9]，相較日本VP分型，程氏分型更適用于我國肝細(xì)胞癌合并PVTT患者的病情評估、治療選擇及預(yù)后判斷。

2 治療方案

2.1 手術(shù)治療

目前，在我國，手術(shù)切除是肝細(xì)胞癌合并PVTTⅠ型和Ⅱ型患者的首選并且有可能獲得根治的方法[5]。最新我國相關(guān)專家共識中推薦[5]：肝功能 Child-Pugh A 級、原發(fā)病灶可切除、 PVTTⅠ/Ⅱ型、ECOG PS 0～1分的病人首選手術(shù)切除；對于PVTT Ⅲ型病人，若原發(fā)病灶可切除，也可根據(jù)情況選擇手術(shù)治療。常用的手術(shù)切除方法如下[10-12]：（1）肝段切除術(shù)：肝細(xì)胞癌局限于某一肝段，門靜脈段支PVTT可同時切除，適用于Ⅰ型和Ⅱ型部分PVTT患者；（2）半肝切除術(shù)：肝細(xì)胞癌位于肝左葉或右葉，PVTT可在同一個半肝切除，適用于部分Ⅱ、Ⅲ型PVTT患者；（3）肝切除加門靜脈癌栓取出術(shù)：PVTT可延伸至左、右門靜脈分支或主門靜脈，適用于III型PVTT患者；（4）門靜脈切除重建：PVTT侵犯門靜脈主干壁，難以切除，可行門靜脈重建，適用于部分III型PVTT患者。

術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)是肝細(xì)胞癌合并PVTT患者術(shù)后死亡的重要原因，因此降低術(shù)后復(fù)發(fā)率對肝細(xì)胞癌合并PVTT的治療十分重要。目前，降低肝細(xì)胞癌合并PVTT患者術(shù)后復(fù)發(fā)率、延長生存時間的措施主要有術(shù)前放療、術(shù)后輔助TACE、術(shù)后門靜脈DDS泵（drug delivery system）化療以及術(shù)后肝動脈化療。術(shù)前放療可實現(xiàn)PVTT降期，在降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率同時不增加手術(shù)風(fēng)險及術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生率[13,14]。Wei等[15]報道了一項包含164例肝細(xì)胞癌合并PVTT患者的隨機(jī)、開放、多中心對照研究，其中術(shù)前放療聯(lián)合外科手術(shù)治療組（n=82）其6、12、18、24個月的總生存率分別為89.0%、75.2%、43.9%、27.4%，明顯高于單純外科手術(shù)組（n=82）的81.7%、43.1%、16.7%、9.4%（P＜0.001）。Ye等[16]報道了 一項包含338例肝細(xì)胞癌合并PVTT的回顧性研究，其中外科手術(shù)聯(lián)合術(shù)后TACE組（n=87）中位生存時間為15.1個月，顯著高于保守治療組（n=75）、TACE組（n=86）和外科手術(shù)組（n=90）組的3.8、7和8.2個月。外科手術(shù)聯(lián)合術(shù)后TACE組的1、2、3年生存率分別為49% 、37% 、19%，明顯優(yōu)于其他治療組（P＜0.05）。此外，術(shù)后口服靶向藥物、術(shù)后輔助性全身放化療可能有助于降低復(fù)查率，但目前尚缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

2.2 介入治療

TACE是不可手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌首選姑息治療方法。過去，肝細(xì)胞癌合并PVTT被認(rèn)為是TACE的相對禁忌癥，因為可能導(dǎo)致肝功能衰竭。盡管如此，越來越多的研究[17,18]表明，對于肝功能尚可且肝門區(qū)已經(jīng)形成門靜脈側(cè)枝循環(huán)的PVTT患者，TACE是安全的。目前TACE主要適合于原發(fā)灶不能切除、PVTTⅠ/Ⅱ型、肝功能為 Child-Pugh A級的病人，肝功能為Child-Pugh B 級或 PVTT Ⅲ/Ⅳ型的病人應(yīng)慎用TACE治療[5]。Niu等[19]一項研究顯示，與保守治療組相比，TACE組PVTTⅠ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型患者的中位生存時間分別為19.0個月和4.0個月，11.0個月和1.43個月，7.1個月和1.3個月，4.0個月和1.0個月（P＜0.01）。Leng等[20]一項研究顯示，TACE可改善肝細(xì)胞癌合并PVTT患者的1年生存率。Ye等[21]報道了一項包括 418例肝細(xì)胞癌合并PVTT Ⅲ型患者的回顧性研究，其中TACE組(n=307)的3、6、12、24個月的累積生存率分別為94.1% 、85.9% 、51.5% 、0，明顯優(yōu)于手術(shù)治療組(n=54) 、索拉非尼組(n=15) 和支持治療組 (n=42)的療效(P＜0.0001) 。所以，對于PVTT Ⅲ型患者，若肝功能尚可，建議其優(yōu)先考慮介入治療。但是，由于門靜脈尚可為肝細(xì)胞癌提供少許血供，TACE并不能完全使腫瘤缺血壞死，因此建議TACE應(yīng)與其他治療方式聯(lián)合應(yīng)用。

2.3 放射治療

2.3.1 外放射治療

過去，由于放療容易導(dǎo)致肝臟不可逆性損害，所以放療很少應(yīng)用于肝癌患者。然而，肝癌細(xì)胞的放射敏感性為肝細(xì)胞癌的放射治療提供了理論依據(jù)。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，包括三維適形放療（3DCRT）、調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）和立體定向放療（SBRT）放療，它們在提高靶區(qū)劑量的同時可以最大限度的保護(hù)正常肝臟組織，使得放療成為肝細(xì)胞癌合并PVTT患者的有效治療手段[22,23]。Su等[24]報道了一項包含323例肝細(xì)胞癌合并PVTT患者的回顧性研究，其中II型PVTT患者中，3DCRT組1、2和3年總生存率分別為52%、35%和11%，肝切除組分別為55%、42%和25%（P=0.612）；III型PVTT患者中，3DCRT組1、2和3年的總生存率分別為16%、3%和0%，肝切除組分別為11%、0%和0%（P=0.041），提示3DCRT在II/III型PVTT患者中的療效不亞于手術(shù)治療。據(jù)文獻(xiàn)報道[25]，對于肝細(xì)胞癌合并PVTT患者，其不同放療方式的療效并無明顯差異?，F(xiàn)臨床上多采用3DCRT與TACE聯(lián)合治療，其療效優(yōu)于單獨放療或TACE，并建議兩者治療間隔時間在1個月之內(nèi)[26]。綜上所述，對于原發(fā)病灶不可切除、肝功能良好的各類型PVTT患者均可考慮外放射治療。

2.3.2 內(nèi)放射治療

國內(nèi)目前常用的內(nèi)放射治療是I125 粒子植入。文獻(xiàn)[27,28]報道門靜脈I125 粒子植入聯(lián)合TACE治療肝細(xì)胞癌合并PVTT患者，其療效優(yōu)于單獨TACE。I125 粒子植入可聯(lián)合門靜脈支架置入術(shù)治療門靜脈主干癌栓[29]，在提高患者存活率的同時，降低了支架再狹窄率。釔-90（Y90）微球放射性栓塞，又稱為經(jīng)肝動脈放療性栓塞（transarterial arterial radioembolization，TARE），是一種新型的內(nèi)放射治療技術(shù)。它通過放療殺死腫瘤細(xì)胞的同時，可以栓塞腫瘤血管，是治療肝細(xì)胞癌合并PVTT的一種安全有效的治療方法[30]。該項技術(shù)目前在我國香港和臺灣已進(jìn)行使用，大陸尚未開展?？偟膩碚f，內(nèi)放射治療為肝細(xì)胞癌合并PVTT患者提供了一種新的治療選擇，但是，其目前面臨的問題之一在于尚無內(nèi)放射治療的統(tǒng)一劑量標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 靶向治療

目前索拉非尼[31]及侖伐替尼[32]是公認(rèn)可延長晚期肝細(xì)胞癌生存期的分子靶向藥物，可作為肝細(xì)胞癌合并PVTT患者的基本藥物并可與其他治療方法如TACE、手術(shù)等聯(lián)用。Zhang等[33]一項研究表明，對于肝細(xì)胞癌合并PVTT患者，索拉非尼聯(lián)合TACE較單純TACE可顯著增加患者6、12個月生存率，其不良反應(yīng)較TACE更小。瑞戈非尼可用于索拉非尼或侖伐替尼治療無效的二線治療[34]。此外，國產(chǎn)分子靶向藥物阿帕替尼也證實對肝細(xì)胞癌合并PVTT患者有一定療效，但在其使用過程中需警惕不良反應(yīng)發(fā)生[35]。

2.5 化療

目前，越來越多文獻(xiàn)報道晚期肝癌患者（含PVTT病人）可以從含奧沙利鉑的全身化療方案中受益。Qin等[36]報道了一項包含371例不適合行手術(shù)切除和局部治療晚期肝細(xì)胞癌患者（含PVTT病人）的隨機(jī)對照研究，其中FOLFOX4（含奧沙利鉑，n=184）方案化療組的中位無進(jìn)展生存期為2.93個月，高于含阿霉素方案化療組（n=187）的1.77個月（P＜0.001）。與全身化療相比，肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）通過插管行肝動脈局部灌注化療，化療藥物包括鉑類和氟尿嘧啶等[37, 38]，可以將化療藥物更有效地作用于腫瘤，延長晚期肝細(xì)胞癌合并PVTT患者生存期。HAIC與索拉非尼等其他治療聯(lián)合時可以取得更好的療效[39]。

2.6 免疫治療

目前，細(xì)胞程序性死亡受體-1 ( programmed cell death 1，PD -1) 和細(xì)胞程序性死亡受體配體（programmed cell death 1 ligand 1，PD -L1）通路的免疫檢查點阻斷劑已經(jīng)成為肝癌免疫治療領(lǐng)域的一大熱點。CheckMate-040和Keynote-224研究[40,41]顯示，納武利尤單抗（Nivolumab ）和帕博利珠單抗（Pembrolizumab）用于晚期肝細(xì)胞癌二線治療總生存期分別為15.6個月和12.9個月，較瑞戈非尼的10.6個月有顯著提高，現(xiàn)納武利尤單抗和帕博利珠單抗已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA) 批準(zhǔn)用于索拉非尼治療失敗的晚期肝細(xì)胞癌患者。但是，現(xiàn)免疫單藥用于晚期肝細(xì)胞癌一線治療的相關(guān)研究宣告失敗，提示聯(lián)合治療是肝癌免疫治療面臨的下一問題。

2.7 區(qū)域性治療

目前肝細(xì)胞癌合并PVTT的區(qū)域性治療方法主要包括門靜脈支架置入術(shù)、局部消融治療等。門靜脈支架置入術(shù)雖不能減少腫瘤負(fù)荷，但可使PVTT病人門靜脈再通而降低門靜脈壓力，在減少并發(fā)癥發(fā)生的同時可為其他治療方法如TACE、放療等爭取機(jī)會。局部消融治療主要有無水乙醇注射、激光消融、射頻/微波消融等，可以迅速減少腫瘤負(fù)荷并增加門靜脈血流，但是有損傷門靜脈壁及膽管、短期內(nèi)PVTT復(fù)發(fā)率高等缺點，因此，臨床必須謹(jǐn)慎使用。

3 小結(jié)與展望

肝細(xì)胞癌合并PVTT患者治療難度大，病死率高，預(yù)后差，由于我國肝細(xì)胞癌合并PVTT患者在病因、腫瘤生物學(xué)行為等方面與西方國家存在差異，因此有必要制定符合我國國情的治療指南。目前對于肝細(xì)胞癌合并PVTT的治療尚存在較大爭議，外科手術(shù)、TACE、放化療等治療均可在一定程度上改善患者預(yù)后，但患者的生存率仍未達(dá)到理想水平。綜合看來，聯(lián)合治療可以取得更好的療效，多學(xué)科綜合治療協(xié)作組（MDT）是肝細(xì)胞癌合并PVTT治療的必然趨勢。目前，我國關(guān)于肝細(xì)胞癌合并PVTT治療的專家共識推薦意見循證醫(yī)學(xué)級別還較低，我們應(yīng)充分利用我國的病例資源開展更多研究，來開發(fā)、驗證更多有效的治療方法。同時，應(yīng)重視我國中醫(yī)藥辨證論治整體治療觀在肝細(xì)胞癌合并PVTT中的應(yīng)用，進(jìn)一步改善患者癥狀和提高生存質(zhì)量。