沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心衰的研究進(jìn)展

于良，趙國喜，李明，耿虹

（中國人民解放軍96602 部隊醫(yī)院內(nèi)科，云南 昆明）

0 引言

心力衰竭是在多種原因作用下，使得發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)改變、功能異常、心室的舒張及收縮功能障礙，并由此引發(fā)的機(jī)制復(fù)雜的臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、體力活動受限和液體潴留；且其發(fā)病率高、病死率高。由于人口老齡化形勢嚴(yán)峻，使得全球的心力衰竭發(fā)病率、死亡率都逐漸升高[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)的患者在2600 萬以上，且數(shù)量還在不斷增長[2]?！吨袊难懿蟾?017》指出，我國心力衰竭患者有450 萬人[3]。該疾病以藥物治療為主。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enz yme inhibitors，ACEI）和醛固酮受體拮抗劑、β 受體阻斷劑組成了基本治療方案。但是即便該治療方案有效，患者的5年死亡率仍在50%以上[4]。新型心力衰竭治療藥物沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥）是由諾華公司開發(fā)的具有雙重作用的血管緊張素受體- 腦啡肽酶抑制劑。美國食品和藥品監(jiān)督管理局在2015 年7 月將其批準(zhǔn)為心力衰竭的治療用藥，2016年歐洲心臟病學(xué)會（european society of cardiology，ESC）首次提出該藥物可以作為各類心力衰竭的治療用藥[5]。我國食藥監(jiān)局在2017 年7 月批準(zhǔn)該藥在國內(nèi)上市。沙庫巴曲纈沙坦是由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blockade,ARB）纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲按照1 ∶1的比例構(gòu)成的復(fù)方制劑，2014 年ESC 年會將PARADIGMHF 研究相關(guān)情況公布出來，其結(jié)果證實，沙庫巴曲纈沙坦相比于ACEI 依那普利，其能夠使心力衰竭患者的住院、死亡風(fēng)險進(jìn)一步下降[6]。本文綜述了該藥的作用機(jī)制、療效、安全性及耐受性，以期能為慢性心力衰竭的臨床治療提供更多思路和方向。

1 腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)（reninangiotension-aldosterone system，RAAS）在心力衰竭中的作用

RAAS 系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)心血管和維持機(jī)體體液平衡的作用。該系統(tǒng)如果過度激活，會使得心肌肥厚情況出現(xiàn)，并會損傷心肌細(xì)胞或使其凋亡，還會出現(xiàn)心肌間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致心室重塑，誘導(dǎo)心力衰竭，并促進(jìn)疾病進(jìn)展[7]。所以抑制RAAS 的過度激活是心血管病藥物在治療中需要重點關(guān)注的問題。RAAS 抑制劑主要包括ACEI、ARB、醛固酮受體拮抗劑，諸多研究已證實以上藥物可使心力衰竭患者病情得到好轉(zhuǎn)，提升預(yù)后效果，改善患者生活質(zhì)量，使患病人群中的住院率降低，死亡風(fēng)險減少[8]，多國心力衰竭指南中均推薦應(yīng)用。

2 沙庫巴曲纈沙坦在慢性心力衰竭患者中的作用機(jī)制

該藥物為一種鹽復(fù)合物，它會對NEP、腎素- 血管緊張素系統(tǒng)產(chǎn)生雙重協(xié)同作用，從而實現(xiàn)擴(kuò)血管、排鈉利尿、防止或逆轉(zhuǎn)心室重塑等多重功效。

2.1 抑制RAAS 血管緊張素Ⅱ受體

血管緊張素Ⅱ與其1 型受體結(jié)合后能相互作用，影響心血管，使心力衰竭發(fā)生或發(fā)展均被促進(jìn)[9]。纈沙坦作為沙庫巴曲纈沙坦的有效成分，會抑制血管緊張素Ⅱ及其1 型受體結(jié)合，使其1 型受體因過度興奮導(dǎo)致的水鈉潴留、組織增生等不良反應(yīng)被阻斷或是得到改善，并進(jìn)一步使患者的臨床癥狀、預(yù)后得到改善[10]。

2.2 抑制腦啡肽酶

利鈉肽能夠促進(jìn)人體水、鈉排出，從而維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡，還能夠調(diào)節(jié)心血管穩(wěn)態(tài)，其家族成員包括BNP（B 型利鈉肽：B natriuretic peptide）、ANP（心房利鈉肽：atrial natriuretic peptide）、CNP（C 型利鈉肽：C natriuretic peptide）。心房、心室肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞分別負(fù)責(zé)分泌ANP、BNP、CNP。它們都具有心腎保護(hù)作用，同時兼有RAAS 和交感神經(jīng)系統(tǒng)阻滯、降低血壓和抗細(xì)胞增殖作用。當(dāng)發(fā)生慢性心力衰竭時，患者的心臟充盈壓力和室壁壓力會不同程度增大，促進(jìn)ANP、BNP 釋放，并提高腎小球濾過率，促進(jìn)鈉、水排出體外，減輕心臟負(fù)荷[11]。腦啡肽酶負(fù)責(zé)機(jī)體內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的降解，如利鈉肽、緩激肽、內(nèi)皮素等。其在心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞中分布廣泛，可有效促進(jìn)利鈉肽降解[12]。沙庫巴曲屬于前藥，給患者使用后，其代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657 具有活性，其能夠有效抑制腦啡肽酶，使利鈉肽的降解得以減少，升高利鈉肽濃度，從而促進(jìn)血管擴(kuò)張，抑制心肌肥厚和腎素、醛固酮的釋放，從而使心臟負(fù)荷減輕，對心室重塑有明顯的改善效果[13]。

3 心力衰竭患者中沙庫巴曲纈沙坦的臨床應(yīng)用

為期36 周的PARAMOUNT 研究參與的國家共13 個，研究中心共65 個，采取隨機(jī)、雙盲、平行、多中心對照方法實施Ⅱ期臨床試驗，該研究旨在對沙庫巴曲纈沙坦、纈沙坦這兩種藥物分別單用在射血分?jǐn)?shù)保留慢性心力衰竭患者臨床治療中的使用效果、安全性以及耐受性等進(jìn)行對比[14]。納入的HFPEF 患者人數(shù)共有301 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：NYHA 心功能分級處于Ⅱ級和Ⅲ級，左室射血分?jǐn)?shù)≥45%,NT-proBNP（N 末端腦鈉肽前體）水平在400pg/ml 以上。隨機(jī)分2 組，分別使用沙庫巴曲纈沙坦、纈沙坦治療，藥量分別為200mg、160mg，均為2 次/d，并對患者均進(jìn)行36 周的隨訪。結(jié)果：經(jīng)過12 周的治療，相比于纈沙坦組，另一組NT-proBNP 水平比治療前改善效果更明顯，兩組的變化比為0.77（P=0.05）。治療36周后，沙庫巴曲纈沙坦組的心臟重構(gòu)評價指標(biāo)，如左心房內(nèi)徑、左心房容積比等與纈沙坦組相比較，均呈現(xiàn)出明顯縮小。另外，NT-proBNP 水平變化趨勢方面，沙庫巴曲纈沙坦組較基線水平有更大幅度的變化，但兩組的變化比為0.85，差異不再具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.20）。該研究證實心力衰竭患者使用沙庫巴曲纈沙坦進(jìn)行治療的效果顯著，且可以使患者心室重塑情況逆轉(zhuǎn)。

4 沙庫巴曲纈沙坦治療安全性、耐受性分析

在PARAMOUNT 研究中，沙庫巴曲纈沙坦組和纈沙坦組中出現(xiàn)不良事件的患者占比分別為15%（22 例）、20%（30例），主要表現(xiàn)為低血壓、高鉀血癥、腎功能衰竭等，組間差異均較小。

PARADIGM-HF 研究中，在癥狀性低血壓情況的發(fā)生風(fēng)險方面，與使用依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦組略高一點，但對患者堅持用藥治療無明顯影響，且輕度血管性水腫風(fēng)險未增加，腎功能損傷、高血鉀癥及咳嗽等不良反應(yīng)發(fā)生較少[15]。諸多研究證實，該藥的安全性、耐受性均較好。另外，腦啡肽酶能夠加速大腦β-淀粉樣蛋白分解，但是在阿爾茨海默病、腦血管淀粉樣病患者中，其存在β- 淀粉樣蛋白沉積的情況，而沙庫巴曲纈沙坦對腦啡肽酶會產(chǎn)生抑制作用，長時間用藥，會使大腦中淀粉樣物質(zhì)沉積增加，因此有學(xué)者擔(dān)心該藥物會使阿爾茨海默病的發(fā)生風(fēng)險增高。這還需要加強(qiáng)對該藥物對認(rèn)知功能影響的評估，從而能為人們解除擔(dān)憂。

5 小結(jié)與展望

心力衰竭發(fā)病率、死亡率始終處于高水平，急需新的治療策略為心力衰竭治療拓展新的空間，沙庫巴曲纈沙坦為研制出的首個能夠同時抑制腦啡肽酶和RAAS 的雙重阻斷劑，給心衰患者帶來了更多希望，避免了單獨應(yīng)用腦啡肽酶抑制劑引起的嚴(yán)重血管性水腫這一致死性不良反應(yīng)，同時能使患者住院率、死亡率均降低，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量[16]。雖然該藥已獲準(zhǔn)在中國上市，但國內(nèi)對該藥物的臨床研究仍不多，需要今后擴(kuò)大研究，以更好地指導(dǎo)臨床用藥。