子宮內(nèi)膜異位癥相關卵巢癌的診治進展

周珊珊，任婕 ，楊英捷

（1 貴州醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院婦產(chǎn)科學2017 級在讀研究生，貴州 貴陽；2 貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，貴州 貴陽；3 貴州省腫瘤醫(yī)院，貴州 貴陽）

0 引言

子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）的發(fā)生機制為活性內(nèi)膜組織在子宮內(nèi)膜正常生長位置以外的其他位置生長而形成的相應的病癥，在育齡女性和絕經(jīng)后女性中的發(fā)病率分別在3%-15%[1]、3%-5%[1]，為婦科疾病中發(fā)病率較高的良性病變，但是其具有浸潤、轉(zhuǎn)移、復發(fā)等與惡性腫瘤相似的生物學特性，有惡變可能，但惡變率并不清楚。研究顯示，內(nèi)異癥中發(fā)生在卵巢位置的約占80%[2]。隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者患有卵巢癌的風險較高。臨床將內(nèi)異癥發(fā)生惡變導致的卵巢癌、內(nèi)異癥合并卵巢癌統(tǒng)稱為（endometriosisassociated ovarian cancer，EAOC）。大量的研究發(fā)現(xiàn)，與非內(nèi)異癥相關卵巢癌（non-EAOC）相比較，EAOC 的生物學特性更好，并且以子宮內(nèi)膜樣癌、透明細胞癌為主要的病理類型，該類卵巢癌能夠更早得以診斷，預后更好[3-6]。

1 內(nèi)異癥惡變的概率

根據(jù)Sampson 在1925 年提出的和Scott 在其基礎上補充的病理學診斷理論，診斷EAOC 需要同時滿足以下幾個條件：（1）同一病灶中同時存在異位內(nèi)膜組織和癌組織；（2）兩者的組織學上具有相關性；（3）將其他原發(fā)性腫瘤排除；（4）鏡下可見異位內(nèi)膜向惡性移行的組織學證據(jù)。但是卵巢癌中與以上要求完全符合的并不多。其原因主要有以下兩方面：一方面是由于受限于病理取材技術，病理科醫(yī)生對于與惡性腫瘤并存的內(nèi)異癥病灶組織存在漏報、漏診的可能。另一方面腫瘤組織迅速生長，可對其起源的子宮內(nèi)膜病變組織產(chǎn)生破壞。相關文獻報道顯示，僅有60%-80% 的EAOC 中有不典型內(nèi)異癥病灶組織。另外，內(nèi)異癥的確切發(fā)病率尚有待更多的研究進行確定，不同的內(nèi)異癥篩選標準使內(nèi)異癥惡變率的統(tǒng)計存在差異。相關研究報道內(nèi)異癥惡變率大約處于0.14%-1.0%[7]。因此，在臨床工作中，內(nèi)異癥惡變率有可能比相關文獻報道的更高。目前，報道的EAOC 患者中，內(nèi)異癥主要是接受臨床診斷、問卷調(diào)查、超聲和手術病理診斷，其中診斷金標準為手術及術后病理診斷。

2 EAOC 的病理特征

在子宮內(nèi)膜異位囊腫中，分子水平改變及細胞轉(zhuǎn)變的積累是通過不典型子宮內(nèi)膜病變、交界性腫瘤病變到惡性腫瘤而體現(xiàn)。不典型子宮內(nèi)膜異位病灶組織與EAOC 密切相關，被認為是內(nèi)異癥的癌前病變，但其被作為EAOC 的臨床和病理的診斷依據(jù)目前尚存在爭議。在內(nèi)異癥相關上皮性卵巢癌中，不典型子宮內(nèi)膜異位病灶組織的發(fā)病率隨著病理類型的不同而不同[8]。

基于臨床、組織及分子學因素，上皮性卵巢癌有I 型、II型兩種。其中I 型進展緩慢，包括低級別漿液性腫瘤、粘液性腫瘤、子宮內(nèi)膜樣腫瘤、惡性卵巢勃勒納氏腫瘤和透明細胞腫瘤。II 型卵巢癌具有更高的侵襲性，包括高級別漿液性腫瘤（中分化及低分化）、惡性混合性中胚層腫瘤（癌肉瘤）和未分化腫瘤。EAOC 的病理類型主要是I 型上皮性卵巢癌，主要包括透明細胞癌及子宮內(nèi)膜樣癌。有學者提出子宮內(nèi)膜異位癥也許是I 型上皮性卵巢癌的癌前病變[9]。相關文獻報道卵巢勃勒納瘤與內(nèi)異癥惡變相關，病變類型包括勃勒型粘液性交界性腫瘤及漿液性交界性腫瘤[10]。在臨床工作中，內(nèi)異癥相關交界性卵巢腫瘤似乎很罕見。但是，內(nèi)異癥相關交界性卵巢腫瘤被認為是內(nèi)異癥相關卵巢癌的一部分。

3 EAOC 在位內(nèi)膜的異常

相較于單純內(nèi)異癥，EAOC 合并在位內(nèi)膜異常的比例更高，二者差異顯著?？紤]其原因有：①高雌激素水平及孕激素抵抗；②病灶起源相關：研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者的在位內(nèi)膜存在分子、基因及免疫學的異常，如致癌通路的激活、抑癌基因下調(diào)、基因突變、免疫耐受、免疫逃逸或主動改造微環(huán)境中的免疫狀態(tài)等。何政星等[11]研究發(fā)現(xiàn)EAOC 在位內(nèi)膜異?；颊叩谋壤秊?6.7%，單純內(nèi)異位癥患者在位內(nèi)膜異常的比例為5.9%。研究報道約82.6%-92% 同時患卵巢和內(nèi)膜腫瘤的患者有完全相同的組織學級別[5]。與“經(jīng)血逆流”學說相結合，有學者提出EAOC 是否起源于在位子宮內(nèi)膜的異常。越來越多的流行病學研究發(fā)現(xiàn)，EAOC 合并子宮內(nèi)膜癌的風險明顯增加，這與高雌激素水平密切相關。

4 EAOC 發(fā)生的高危因素

研究報道口服避孕藥時間在10 年以上的女性，其發(fā)生卵巢癌的風險可以降低80%，輸卵管結扎術能降低30%-50%卵巢癌風險，將內(nèi)異癥組織徹底清除或者將患側卵巢切除，則EAOC 的發(fā)生風險將明顯降低[10，12]，子宮全切術與EAOC發(fā)生風險之間的關系尚無統(tǒng)一認識。年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、孕產(chǎn)次、包塊大小及包塊內(nèi)結節(jié)、高雌、高雄激素是EAOC 發(fā)生的高危因素[7]。

諸多研究提示EAOC 的發(fā)生和年齡存在一定關系。EAOC 的發(fā)病年齡較non-EAOC 年輕，主要集中在40-55 歲[4,5,7]左右，49 歲以上[13]或45 歲以上的年齡與EAOC 的發(fā)生存在關聯(lián)，且隨著年齡的增大EAOC 的發(fā)病率增加。文獻報道，30-40 歲被確診為卵巢型內(nèi)異癥或有10-15 年較長病史的患者具有最高的卵巢癌患病風險，分別為2.36、2.33 倍。目前，對于內(nèi)異癥患者發(fā)生惡變與絕經(jīng)狀態(tài)的關聯(lián)沒有統(tǒng)一認識。經(jīng)過比較EAOC 和non-EAOC 患者，發(fā)現(xiàn)前者中以未絕經(jīng)女性居多。Kobayashi 等對6398 例卵巢型內(nèi)異癥患者進行隊列研究，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)狀態(tài)是內(nèi)異癥相關卵巢癌的獨立危險因素，絕經(jīng)內(nèi)異癥患者惡變風險為未絕經(jīng)患者的3 倍。而Kadan Y 等[13]的研究沒有發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)狀態(tài)和內(nèi)異癥惡變之間的關聯(lián)。由于絕經(jīng)后女性激素水平降低，內(nèi)異癥患者的異位內(nèi)膜應當發(fā)生退化，而不是進展。因此，內(nèi)異癥在絕經(jīng)后發(fā)生或是絕經(jīng)后仍然持續(xù)存在，則提示惡變風險較大。另外，內(nèi)異癥和不孕有密切聯(lián)系，其機制可能是內(nèi)異癥導致患者盆腔微環(huán)境、免疫機制、解剖結構、內(nèi)分泌功能等發(fā)生改變。分析內(nèi)異癥患者孕產(chǎn)史、惡變風險，發(fā)現(xiàn)多次孕產(chǎn)史患者的惡變風險更低。另外，雌激素水平高和惡變風險也有相關性，如初潮早、絕經(jīng)晚、肥胖及無孕激素拮抗的雌激素補充治療等。

5 EAOC 的評估指標

血清CA125 值是臨床診斷及檢測內(nèi)異癥和卵巢癌的重要生化指標。但觀察發(fā)現(xiàn)只有50% 的早期卵巢癌患者存在血清CA125 升高情況，內(nèi)異癥也會發(fā)生血清CA125 升高情況。研究發(fā)現(xiàn)，相較于non-EAOC 患者，EAOC 患者血清CA125 值更低，多數(shù)處于正常水平。血清CA125 不能作為診斷內(nèi)異癥惡變的特異性指標，其風險評估臨界值為43-165KU/L[14]。Taniguchi F 等回顧性分析了33 例內(nèi)異癥相關卵巢患者的臨床特征，研究發(fā)現(xiàn)45.5%的患者CA125 值高于正常值的2 倍，42.4% 的患者CA125 值低于35U/ml。同樣在何政星等[11]研究發(fā)現(xiàn)EAOC 患者的中位血清CA125 水平為57.1KU/L，內(nèi)異癥組的中位血清CA125 水平為55.9KU/L。人附睪分泌蛋白E4(human epididymal secretory protein E4，HE4) 在正常卵巢組織中不表達，內(nèi)異癥患者中也無上調(diào)現(xiàn)象。研究證實，HE4 比CA125 診斷卵巢癌的特異性更高，尤其是在早期卵巢癌的診斷中參考價值較高，但是絕經(jīng)狀態(tài)與HE4 的敏感性有密切聯(lián)系。因此，有學者認為，可以用HE4或基于血清CA125 和HE4 水平計算卵巢癌風險預測模型（risk of ovarian malignancy algorithm,ROMA）作為觀察指標。有研究發(fā)現(xiàn)，早期卵巢癌診斷中，未絕經(jīng)女性的血清CA125指標的敏感度沒有ROMA 或血清HE4 的敏感度高；絕經(jīng)女性中血清HE4 指標的敏感度沒有ROMA 或血清CA125 高。該研究結果提示在未絕經(jīng)內(nèi)異癥患者中進行惡變檢測，HE4指標有一定價值，CA125 指標在絕經(jīng)后內(nèi)異癥患者的惡變檢測中有參考價值，ROMA 能夠幫助區(qū)分以上兩種指標檢測中的可疑情況。

6 EAOC 的臨床預后

臨床研究發(fā)現(xiàn)EAOC 較non-EAOC 的臨床分期更早、預后更好。Dinkelspiel HE 等[4]回顧性分析了139 例 卵巢上皮性癌患者的預后，研究報道EAOC 早期患者的比例更多（FIGOI+II 76vs30%），低級別病理類型的比例更高（51%VS29%），無疾病進展生存期及總生存期更高。Park JY 等[15]回顧性分析了77 例非內(nèi)異位癥相關透明細胞樣上皮性卵巢癌與78 例內(nèi)異癥相關透明細胞樣上皮性卵巢癌的臨床病例特征及預后，研究發(fā)現(xiàn)與內(nèi)異癥相關透明細胞樣上皮性卵巢癌的早期患者的比例明顯高于對照組（FIGOI 77%VS58%）, 淋巴結轉(zhuǎn)移率更低（4% vs 17%），5 年無疾病進展存活期的患者比例更高（83% vs 51%），5 年生存期的患者比例更高(84% vs 54%）。EAOC 的這種特征與內(nèi)異癥本身有關。內(nèi)異癥常見的臨床癥狀為痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交困難、不孕等，而此類病人會因病痛早期就診，并能發(fā)現(xiàn)早期卵巢癌，以便及時治療，提升預后。另外EAOC 患者大多數(shù)較年輕，淋巴結轉(zhuǎn)移率低，且病理類型大部分為低級別、高分化類型。研究報道在FIGOII-IV 期的卵巢癌患者中，內(nèi)異癥相關卵巢癌的5 年無疾病進展存活期及5 年生存期（44%，49%）要高于非內(nèi)異癥相關卵巢癌（24%，19%），雖然這組數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學意義，但這表明內(nèi)異癥相關卵巢癌對化療的反應及潛在的生物學機制有所不同[15]。也許內(nèi)異癥相關卵巢癌的發(fā)病機制不同于非內(nèi)異癥相關卵巢癌，同時存在某種能提高預后的先天性因素。因此，有學者提出內(nèi)異癥是卵巢癌患者預后的一個獨立預測因素[15]。

總之，卵巢癌是死亡率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，70%的患者發(fā)現(xiàn)時已是晚期，5 年生存率不足30%，早發(fā)現(xiàn)、早治療為改善預后的關鍵。雖然內(nèi)異癥的惡變率極低，但很多研究發(fā)現(xiàn)其與卵巢癌存在相關性，且其表現(xiàn)出了一種獨立的生物學特性，這種特性與環(huán)境、組織學、免疫及基因等因素有關[16]。但內(nèi)異癥惡變?nèi)鄙偬禺悩酥疚?，使得?nèi)異癥臨床診療比較棘手。探索內(nèi)異癥惡變的臨床病理、高危因素及遺傳基因特征，有助于甄別惡變高危人群，更好地制定內(nèi)異癥患者臨床管理策略。