潰瘍性結(jié)腸炎的新興治療方法

徐吉利，李芳

(江蘇大學(xué)，江蘇 鎮(zhèn)江)

0 引言

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一類病因復(fù)雜、多因素影響的非特異性炎癥性腸病。2012 年，一項(xiàng)系統(tǒng)回顧結(jié)果顯示UC 最高發(fā)病率在歐洲為24.3/10 萬(wàn)，亞洲和中東為6.3/10 萬(wàn)，北美為19.2/10 萬(wàn)[1]。目前我國(guó)尚無(wú)大樣本人群的流行病學(xué)資料，但有研究顯示1990-2003 年UC 住院例數(shù)和內(nèi)鏡檢出例數(shù)均有逐年增加的趨勢(shì)[2]。UC 的病因未明，但至少包括遺傳易感性、飲食在內(nèi)的環(huán)境因素、腸道微生態(tài)和免疫因素等。低水平的硫化氫(hydrogen sulfide，H2S)具有抗炎作用，H2S 毒素假說則認(rèn)為每個(gè)個(gè)體宿主可能對(duì)特定濃度的H2S 有不同的耐受性，高于該濃度的H2S 會(huì)導(dǎo)致腸道損傷，而高蛋白和低發(fā)酵纖維的飲食可能促進(jìn)H2S 等有害物的積累，甚至增加其毒性[3]。這或許是西方國(guó)家UC發(fā)病率高于東方國(guó)家的原因之一。近期在基因水平上，有研究表明microRNA(miR)-206 通過下調(diào)腺苷A3 受體(adenosine A3 receptor，A3AR)表達(dá)和激活NF-κB 信號(hào)促進(jìn)UC 的炎癥反應(yīng)[4]。在臨床上，UC 以反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉、黏液膿血便等為主要表現(xiàn)，其病程遷延，難以治愈且可能發(fā)生中毒性巨結(jié)腸及癌變等嚴(yán)重并發(fā)癥。潰瘍性結(jié)腸炎的治療成為近年來一大研究熱點(diǎn)。當(dāng)前較為普遍的治療方法為包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑在內(nèi)的藥物治療，然而約15%的UC 患者在確診后的20 年內(nèi)，只能通過手術(shù)切除大部分甚至全部結(jié)腸[5]。隨著人們對(duì)UC 及其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，越來越多新興的治療方法不斷涌現(xiàn)，包括灌腸療法、微生態(tài)療法、糞菌移植、高壓氧治療、選擇性白細(xì)胞吸附療法和干細(xì)胞移植等。

1 灌腸療法(enema treatment)

灌腸療法是一種將藥液直接灌入直腸和(或)結(jié)腸內(nèi)，經(jīng)腸粘膜局部吸收的治療手段。該方法操作簡(jiǎn)便，由于經(jīng)腸道直接給藥，使得病變局部血藥濃度增高，同時(shí)避免了肝臟的首過消除及上消化道酸堿度、消化酶的破壞，有效提升了藥物的療效，減少了口服帶來的不良反應(yīng)。Marteau 等[6]在口服美沙拉嗪中加入美沙拉嗪灌腸是否對(duì)廣泛的輕、中度活動(dòng)性UC 患者有額外改善的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究中，127 名門診患者口服美沙拉嗪4 g/天(每日兩次)，共8 周。且在最初的四周中，患者睡前額外接受了含有1 克美沙拉嗪或安慰劑的灌腸。結(jié)果顯示灌腸組4 周和8 周改善率分別為89%和86%，高于標(biāo)準(zhǔn)治療組的62%和68%，且灌腸組直腸出血明顯停止。雖灌腸組增加了美沙拉嗪的負(fù)荷，但安全性無(wú)問題，患者對(duì)聯(lián)合用藥的接受度較高。2019 年，Peng 等[7]就中藥保留灌腸療法對(duì)UC 的臨床療效進(jìn)行了Meta 分析，結(jié)果表明中藥灌腸是治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效手段。但灌腸療法也存在一些缺陷：①藥液無(wú)法到達(dá)上段直腸，對(duì)高位病變療效較差。②傳統(tǒng)肛管較硬，插入時(shí)易損傷腸道黏膜。③保留灌腸需配合以相應(yīng)體位，這對(duì)基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重、體弱的老人、無(wú)法配合的幼兒有一定的困難[8]。為改善這些缺陷，在灌腸療法的基礎(chǔ)上有了一些新的發(fā)展，如氣藥灌腸療法、結(jié)腸鏡下直接給藥及經(jīng)內(nèi)鏡結(jié)腸置管術(shù)灌腸[9]等，在一定程度上擴(kuò)大了治療范圍，提升療效。

2 微生態(tài)療法(microecological therapy)及糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)

腸道細(xì)菌被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)發(fā)育和功能的重要組成部分，腸道微生物群的失調(diào)導(dǎo)致異常免疫可能是炎癥性腸病等疾病的基礎(chǔ)[10]。Lepage 等[11]通過多組UC 患者與其健康雙胞胎的對(duì)比觀察，發(fā)現(xiàn)與健康者相比，UC 患者腸道內(nèi)有益的保護(hù)性菌群如雙歧桿菌、乳桿菌等明顯缺乏，有害菌群如放線菌和變形菌所占比例明顯增加，提示腸道菌群紊亂在UC 的發(fā)病中起非常重要的作用。因此，重建正常功能的腸道菌群以降低過度的炎癥反應(yīng)為UC 患者提供了新的治療選擇。

微生態(tài)療法是利用益生菌、益生元和合生元等微生態(tài)制劑，通過維持正常腸道菌群的平衡、增強(qiáng)腸黏膜屏障功能、促進(jìn)腸黏膜免疫耐受等方面，達(dá)到治療UC 的目的。一項(xiàng)薈萃分析顯示[12]，UC 患者使用含雙歧桿菌的益生菌能觀察到顯著效果。益生菌的不良反應(yīng)較少，停止治療主要由于胃腸道癥狀，如血便、腹瀉、腹痛等[13]。然而，微生態(tài)療法尚缺乏大量研究的支撐特別是益生元和合生元的數(shù)據(jù)較少，在使用種類、劑量、使用周期等方面如何實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的個(gè)體化治療，均有待研究。

糞菌移植是通過將健康人糞便中提取的菌群懸液移入U(xiǎn)C 患者結(jié)腸中，以增加UC 患者腸道內(nèi)有益菌群的數(shù)量，改善失調(diào)的腸道菌群的方法。FMT 在UC 中的應(yīng)用仍處于摸索階段，如與單次FMT 相比，多次FMT 對(duì)UC 的臨床緩解率是否更具優(yōu)勢(shì)存在爭(zhēng)議[14-15]，在移植后如何維持供體腸道菌群的多樣性需要科學(xué)家在使用劑量、間隔時(shí)間和次數(shù)等方面進(jìn)一步的探索。FMT 在通常情況下是較為安全的，腹部不適、腹脹、便秘、惡心、嘔吐、白血球減少等反應(yīng)是機(jī)體對(duì)活微生物及其代謝產(chǎn)物植入后的自然反應(yīng)。其副作用大多與供者糞便物質(zhì)分析的不準(zhǔn)確和受者罹患慢性疾病有關(guān)，如病原微生物(細(xì)菌、病毒、真菌等)對(duì)患者的污染等。因此，尋找并制定出合適的程序與標(biāo)準(zhǔn)來選擇供體，同時(shí)研究出能精確檢測(cè)供體材料的有害代謝物和病原微生物含量的新技術(shù)是臨床上亟待解決的問題[16]。

3 選擇性白細(xì)胞吸附療法(selective leukocytapheresis,SLA)

各種炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6 和IL-8 參與UC的發(fā)生，活化的外周粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞是其主要來源[17]?；诖?，選擇性白細(xì)胞吸附技術(shù)，通過特殊的吸附裝置去除血液中活化的白細(xì)胞，來減輕炎細(xì)胞及其釋放的炎性因子對(duì)機(jī)體的免疫攻擊，從而緩解和改善癥狀，成為一個(gè)新的治療方向[18]。2011 年，一項(xiàng)納入9 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共686 例潰瘍性結(jié)腸炎患者的薈萃分析[19]顯示，通過意向性治療分析，對(duì)于活動(dòng)性中重度UC 患者，選擇性白細(xì)胞吸附療法與傳統(tǒng)藥物治療相比，能提高患者對(duì)治療的有效率、緩解率以及具有顯著的類固醇樣效應(yīng)，而且在維持無(wú)癥狀UC 患者的臨床緩解方面比常規(guī)藥物治療更有效，輕中度不良反應(yīng)的發(fā)生率要低得多。Eberhardson 等[20]首次在人體試驗(yàn)中進(jìn)行以表達(dá)腸道歸巢C-C 趨化因子受體9( C-C chemokine receptor 9， CCR9)的單核細(xì)胞為靶點(diǎn)的選擇性白細(xì)胞吸附治療，結(jié)果表明是有效的，且在治療過程中沒有出現(xiàn)重大的安全性或耐受性問題，最常見的不良反應(yīng)是頭痛，發(fā)生率與安慰劑組相似。作為一種自然的生物療法，選擇性白細(xì)胞療法操作簡(jiǎn)便，安全性良好，隨著對(duì)UC 發(fā)病機(jī)制的不斷探索，或可成為一線治療。

4 高壓氧治療(hyperbaric oxygen therapy,HBOT)

高壓氧治療是患者在高于一個(gè)大氣壓的環(huán)境里間歇性吸入100%純氧治療疾病的方法，現(xiàn)臨床上應(yīng)用于急性CO2中毒、顱腦外傷、腦卒中等疾病。在潰瘍性結(jié)腸炎中，其作用機(jī)制[21]：一是強(qiáng)大的抗炎作用，研究[22]發(fā)現(xiàn)，HBOT 的抗炎作用可與地塞米松相媲美；二是抗氧化應(yīng)激作用；三是能改善腸粘膜缺氧；其他機(jī)制有改善線粒體功能、刺激干細(xì)胞分化、修復(fù)潰瘍性粘膜及促進(jìn)傷口愈合等。Dulai 等[23]在研究18 例住院UC 患者HBOT 的療效中，實(shí)驗(yàn)組使用類固醇激素和每日HBOT，對(duì)照組使用同等劑量的類固醇激素和每日假高壓空氣，發(fā)現(xiàn)在這個(gè)小樣本試驗(yàn)中，對(duì)中重度發(fā)作的UC 患者使用HBOT 作為類固醇激素的輔助治療，可提高臨床緩解率，降低住院期間進(jìn)展到二線治療的比率。然而，需要更大規(guī)模的、有力的試驗(yàn)來提供更確切的證據(jù)。Qiao 等[24]將70 例潰瘍性結(jié)腸炎患者分為36 例治療組，HBO 聯(lián)合柳氮磺胺吡啶(SASP)治療，34 例對(duì)照組單用SASP 治療，2 組均治療45d。結(jié)果顯示治療組的療效比對(duì)照組好，復(fù)發(fā)率低，其可能機(jī)制為通過抑制T 淋巴細(xì)胞亞群的過度增殖，改善其比例的失調(diào)，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫狀態(tài)，從而降低復(fù)發(fā)率。高壓氧治療對(duì)于UC 是一種新的治療方法，其機(jī)制尚未完全明確，需要大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)評(píng)估其療效和安全性，包括可能的中耳氣壓傷、幽閉恐懼癥、氧中毒等并發(fā)癥的發(fā)生。

5 干細(xì)胞移植(stem cell transplantation,SCT)

自我更新和多向分化潛能是干細(xì)胞的基本生物學(xué)特性。干細(xì)胞移植可運(yùn)用于傳統(tǒng)治療收效甚微的組織壞死性疾病如缺血性心肌壞死，發(fā)病機(jī)制不明確的免疫性疾病如重型再生障礙性貧血，還可用自身干細(xì)胞移植以避免產(chǎn)生免疫排斥異等多種優(yōu)點(diǎn)。在潰瘍性結(jié)腸炎中，干細(xì)胞移植的治療機(jī)制[25]為可在相應(yīng)病變腸道部位分化出多種正常的腸道細(xì)胞，修復(fù)腸道上皮，促進(jìn)受損的腸粘膜恢復(fù)，另一方面干細(xì)胞具有調(diào)節(jié)腸道免疫的作用。2008 年，Hayashi等[26]研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為結(jié)腸間質(zhì)細(xì)胞，且在體外和植入后均表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)-beta1，提示促進(jìn)受損血管恢復(fù)可能是治療機(jī)制之一。一項(xiàng)探討間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells ，MSCs)在潰瘍性結(jié)腸炎中應(yīng)用前景的系統(tǒng)回顧和薈萃分析[27]，包括8 項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)和7 項(xiàng)人體試驗(yàn)，結(jié)果表明與傳統(tǒng)療法相比，MSCs 對(duì)UC 小鼠模型或UC患者具有更大的治療潛力。Unnikrishnan 等[28]報(bào)道了一位重癥UC 患者經(jīng)異基因造血干細(xì)胞移植聯(lián)合大劑量環(huán)磷酰胺治療獲得長(zhǎng)期緩解的病例。目前，干細(xì)胞移植面臨著移植干細(xì)胞的選擇、輸送干細(xì)胞的方式、缺乏特異性標(biāo)志物、適應(yīng)癥的明確等諸多問題，還可能遇到倫理和法律方面的制約，因此，進(jìn)一步的前瞻性研究是必要的，以確定干細(xì)胞移植是否可成為難治性UC 臨床可行的選擇。

6 小結(jié)與展望

UC 臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹瀉、粘液膿血便和腹痛，還可伴有外周關(guān)節(jié)炎、口腔復(fù)發(fā)性潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑等腸外表現(xiàn)。作為難治性疾病之一，隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷加深，涌現(xiàn)了許多新的治療手段如生物制劑、糞便移植、干細(xì)胞移植等。英夫利昔單抗、選擇性白細(xì)胞吸附療法、灌腸療法等已經(jīng)逐漸應(yīng)用于臨床，有些治療方法如干細(xì)胞移植還處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或個(gè)案階段。

此外，中醫(yī)藥在UC 治療中具有維持癥狀緩解、修復(fù)腸道黏膜、改善結(jié)腸動(dòng)力等多種作用，且副作用小，白頭翁湯、參苓白術(shù)散、四君子湯等已被證實(shí)有效[29]，但是對(duì)中醫(yī)藥分子機(jī)制的研究仍較為零散。近年來，基于納米顆粒的藥物遞送系統(tǒng)，以多個(gè)細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的JAK 抑制劑托伐替尼等的出現(xiàn)，為UC 患者帶來了新的希望。

這些新興技術(shù)的產(chǎn)生成為UC 治療進(jìn)展的突破口，但它們的具體機(jī)制、操作標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)和應(yīng)用規(guī)范仍未完全明確，因此在真正廣泛地應(yīng)用于臨床之前，還需要大量的觀察研究和進(jìn)一步的探索。隨著分子生物學(xué)、現(xiàn)代免疫學(xué)、再生醫(yī)學(xué)及其他高新技術(shù)的發(fā)展，相信潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制將逐漸闡明，基于發(fā)病機(jī)制的治療手段將會(huì)成為UC 患者及其家屬的福音。