VEGF、HIF-1α、COX-2 與慢性糜爛性胃炎的關(guān)系

梅凱雁，李軍茹，龔自坤

(1.青海大學(xué)碩士研究生，青海 西寧；2.青海省中醫(yī)院，青海 西寧；3.青海大學(xué)碩士研究生，青海 西寧)

0 引言

慢性糜爛性胃炎(Chronic Erosive Gastritis，CEG)，也曾稱之疣狀胃炎、痘疹樣胃炎，是以胃黏膜上皮完整性遭到破壞，但其深度往往不超過1mm，且經(jīng)病理觀察不超過黏膜肌層為主要鏡下表現(xiàn)的疾病[1]。該病多以胃脘痛、惡心、痞滿、嘈雜、噯氣、泛酸為主要臨床表現(xiàn)，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)嘔血、黑便等情況，也有少數(shù)患者無明顯消化道癥狀，所以，該病目前主要依靠胃鏡檢查和胃黏膜活檢確診，現(xiàn)我國基于內(nèi)鏡診斷的慢性胃炎患病率接近90%[2]。古有《脾胃病》記載：“十人九胃病”，而今世衛(wèi)組織調(diào)查結(jié)果表明，我國各種胃病發(fā)病率累計(jì)可達(dá)80%，慢性胃炎占30%，其中胃癌發(fā)病率更是位居全球首位，這些駭人聽聞的數(shù)據(jù)足以讓人毛骨悚然。CEG 患者病程較長，可沿慢性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生-不典型增生-胃癌的路線進(jìn)展，因此，CEG 不僅降低了人們的生活質(zhì)量，也大大危害了人們的心理健康。

盡管各家意見不盡相同，總結(jié)起來可能的病因不外乎幽門螺桿菌感染、膽汁反流、藥食不良刺激、精神因素、自身免疫等有關(guān)，治療主要是抑酸、胃黏膜保護(hù)及抗HP 三聯(lián)/四聯(lián)療法，雖有一定療效，但副作用較大且復(fù)發(fā)率較高，故研究者現(xiàn)多將目光投向微觀領(lǐng)域，通過對相關(guān)因子研究來輔助慢性糜爛性胃炎的治療及防變?，F(xiàn)將近20 年來關(guān)于VEGF、HIF-1α、COX-2 與CEG 形成及病理生理的研究進(jìn)展記錄如下。

1 VEGF 與CEG 的關(guān)系研究

1.1 概述

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，也叫血管通透因子。VEGF 能直接特異地促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生，從而增加血管通透性，進(jìn)一步改變細(xì)胞外基質(zhì)環(huán)境，使血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖，并通過參與細(xì)胞間粘附來達(dá)到血管形成的目的。也有研究顯示，VEGF 的表達(dá)程度與某些細(xì)胞分化、腫瘤轉(zhuǎn)移呈明顯相關(guān)，所以臨床現(xiàn)也用于判斷癌癥預(yù)后。

1.2 功能

通常認(rèn)為，在低氧環(huán)境下VEGF 可通過以下四個(gè)途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖、血管新生：(1)內(nèi)皮細(xì)胞膜上相應(yīng)受體與之結(jié)合后實(shí)現(xiàn)自身磷酸化，再進(jìn)一步激活有絲分裂原活化蛋白激酶，從而發(fā)揮有絲分裂原作用，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生；(2)通過提高血漿酶原活化因子(PA)和血漿酶原活化因子抑制因子-I(PAI-1)的mRNA 表達(dá)，以活化血漿酶原活化因子、水解細(xì)胞外蛋白，最終完成新生毛細(xì)血管的形成的過程；(3)借助細(xì)胞小囊泡器迅速提高血管通透性。(4)通過改變細(xì)胞外基質(zhì)，誘導(dǎo)血漿蛋白酶原活化物和活化物抑制劑-1，從而提高內(nèi)皮細(xì)胞中組織因子等物質(zhì)的水平，以促血管生長?，F(xiàn)有新研究提出，VEGF 還可通過介導(dǎo) PLCγ1、PI3K-AKT 的生成，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖；在外傷、炎癥、腫瘤生長或缺氧等影響下，病理局部誘導(dǎo)產(chǎn)生 VEGFs、EGF、bFGF 這類促血管生長因子，從而達(dá)到細(xì)胞增殖和初期的遷移血管新生的目的。

1.3 臨床研究

有研究表明，VEGF 能讓胃黏膜上皮細(xì)胞增生并使消化道盡量免受侵害，在胃黏膜防御中起重要作用，其中黃芪建中湯[3]、潰瘍平[4]、健脾愈瘍顆粒[5]等中藥均可通過促進(jìn)大鼠胃粘膜組織VEGF 蛋白的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)損傷胃黏膜修復(fù)的目的。卜煜鋒[6]通過免疫組化法檢測出陰性對照組近乎正常胃黏膜組織和陽性實(shí)驗(yàn)組病灶部位旁開5cm 處平坦組織中VEGF 表達(dá)均低于疣狀隆起部位，也由此推斷適當(dāng)?shù)腣EGF 表達(dá)有益于病灶部位血管的新生從而達(dá)到修復(fù)上皮的作用，而表達(dá)過度則會(huì)引起病灶組織病理性增殖，從而形成疣狀隆起。另外，VEGF 也有助于重建結(jié)締組織和誘導(dǎo)細(xì)胞遷移和分化，是胃癌的發(fā)生發(fā)展中不容小覷的因素[7]。

血管內(nèi)皮生長因子促細(xì)胞、血管、組織新生的能力不僅僅局限于胃腸道，在女性月經(jīng)期也有體現(xiàn)[8]，研究表明，在孕酮撤退后12h，VEGF 及HIF-1α 到達(dá)峰值，從而使子宮內(nèi)膜由增生期向分泌期轉(zhuǎn)化。同樣，VEGF 與腦出血[9]、糖尿病腎病[10]、妊娠期高血壓[11]等各種疾病均有密切關(guān)系，此處不再一一贅述。

2 HIF-1α 與CEG 的關(guān)系研究

2.1 概述

缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)，屬氧依賴型轉(zhuǎn)錄激活因子的一種，由于主要在缺氧狀態(tài)下表達(dá)，也因此被稱低氧誘導(dǎo)因子-1。HIF-1 主要由HIF-1α 和HIF-1β 兩個(gè)亞單位構(gòu)成，而前者主要承擔(dān)活性亞基的功能[12]。HIF-1α 在常氧下可被快速水解，所以處正常氧飽和度的細(xì)胞中基本檢測不到HIF-1α 亞基的表達(dá)，而在缺氧狀態(tài)下，HIF-1α 亞基的降解被抑制，從而調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄，其中包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、內(nèi)皮素-1(ET-10)等。

2.2 功能

HIF-1α 的靶基因表達(dá)后可參與一系列生理過程，如細(xì)胞生存、凋亡，血管形成及能量代謝等，使機(jī)體順應(yīng)缺氧環(huán)境，幫助穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境。另外，HIF-1α 還可參與生理性缺氧如干細(xì)胞微環(huán)境、胚胎發(fā)育，以及多種病理情況如腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移等過程，且發(fā)揮重要作用。

2.3 臨床研究

有研究表明，HIF-1α 以抑制 IL-8、c-Myc 活性為主[13]，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖生存能力、促進(jìn)新生血管出芽，對慢性糜爛性胃炎胃黏膜修復(fù)有較好的促進(jìn)作用，另外，HIF-1α 在低氧條件下可通過增加對VEGF 的轉(zhuǎn)錄而最終實(shí)現(xiàn)血管內(nèi)皮增殖[14]。隨后，劉翠云等人在關(guān)于HIF-1α 和HIF-2α 在胃癌細(xì)胞中調(diào)控的研究中證實(shí)HIF-1 主要表現(xiàn)為在缺氧早期迅速升高，之后快速下降[15]，若持續(xù)缺氧可導(dǎo)致HIF-1α 的過表達(dá)，最終引起癌變，在適時(shí)改善缺氧情況則僅僅會(huì)引起胃黏膜血管的新生，從而杜絕癌變的發(fā)生。并由此推測適當(dāng)?shù)牡脱跽T導(dǎo)細(xì)胞分化和血管的生成，起到對胃黏膜的保護(hù)作用。除此之外，在缺氧條件下部分HIF-1α可通過影響蛋白質(zhì)的生成適應(yīng)缺氧環(huán)境的變化，達(dá)到維持體內(nèi)氧平衡的效果[16]，從而部分改善組織缺氧情況，抑制胃癌的形成。

當(dāng)然，作為轉(zhuǎn)錄激活因子的一種，HIF-1α 不僅對胃黏膜組織細(xì)胞具有促增長作用，也能借助HIF-1α 低氧高表達(dá)的特性促進(jìn)骨形成耦聯(lián)血管的新生，從而促進(jìn)骨的生長[17]和骨折部位的斷骨愈合[18]。同時(shí)HIF-1α 在多種病理情況如膝骨關(guān)節(jié)病滑膜纖維化[19]及多種腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。

2.4 HIF-1α 與VEGF

VEGF 對HIF-1α 通路高度敏感，在缺氧時(shí)，VEGF 編碼基因的缺氧反應(yīng)元件(HRE)可使HIF-1α 積聚并與HIF-1β 結(jié)合形成功能性轉(zhuǎn)錄激活因子，與HRE 聯(lián)合用于促進(jìn)VEGF mRNA 轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)。HIF-1α 在低氧條件下可參與多種病理情況：如血管增殖、腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移，作為其靶基因之一，VEGF 也可通過多種方式促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、誘導(dǎo)腫瘤血管形成。如外國學(xué)者Palazon 等人[20]證實(shí)，HIF-1α 磷酸化后可誘導(dǎo)VEGF 靶基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)微血管和側(cè)支循環(huán)的形成，進(jìn)而推動(dòng)腫瘤細(xì)胞的生長、分化過程。

也有臨床實(shí)驗(yàn)[6]曾通過對比正常人與疣狀胃炎患者胃粘膜組織HIF-1α 與VEGF 的表達(dá)情況，得出HIF-1α 與其下游因子VEGF 在疣狀隆起部位表達(dá)均明顯高于對照組，且兩種因子的表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)，由此推論，其可能參與了疣狀胃炎的形成和發(fā)展。另外，聞麗芬、徐靜等人發(fā)現(xiàn)人[21]參皂苷濃度與NSCs 細(xì)胞中HIF-1a-VEGF 通路水平呈正相關(guān)，且不同濃度下通路水平均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而驗(yàn)證前人HIF-1a 蛋白與VEGF 蛋白能通過旁分泌、自分泌等形式誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖與分化，使功能損傷的腦組織得到有效恢復(fù)的推測。

3 COX-2 與CEG 的關(guān)系研究

3.1 概述

環(huán)氧酶(cyclo-oxygen-ase，COX)，是前列腺素(PGs)合成初始步驟中的關(guān)鍵性限速酶。COX 包括2 種結(jié)構(gòu)亞型，即結(jié)構(gòu)型COX-1 和誘導(dǎo)型COX-2。前者多存在正常的組織和細(xì)胞，反之，在生理狀況下幾乎檢測不到COX-2 的存在。

3.2 功能

在COX-2 在受到各種生物、物理及化學(xué)因子刺激后可催化產(chǎn)生PGs，進(jìn)而介導(dǎo)炎癥過程，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損傷。COX-2可通過催化花生四烯酸、誘導(dǎo)產(chǎn)生血栓烷、激活HIF-1a 等一系列過程，參與惡性腫瘤的發(fā)生；另外，COX-2 還能通過提高凋亡抑制基因 Bcl-2 蛋白表達(dá)、減低凋亡蛋白 Bax 表達(dá)的雙重作用，促進(jìn)前列腺素E2(PGE2)的生成，抑制細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

3.3 臨床研究

有實(shí)驗(yàn)證實(shí)[22]，胃潰瘍組大鼠胃黏膜COX-2 mRNA 在第三天表達(dá)最多隨后下降，顯著高于正常組大鼠，由此可見適量COX-2可促進(jìn)胃上皮細(xì)胞增生，增強(qiáng)胃黏膜抵抗應(yīng)激性損傷的能力。另外，一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，COX-2 的表達(dá)與細(xì)胞增殖抗原Ki-67 呈正相關(guān)[23-24]；COX-2 及其催化產(chǎn)物PGE2 通過增加VEGF 及其受體Flt-1，F(xiàn)lk-1/KDR 以及血管生成素-1 的表達(dá)從而促進(jìn)血管及淋巴管的生成[25]。

近期調(diào)查表明COX-2 在多種惡性腫瘤中均出現(xiàn)表達(dá)過高。在孫海兵等人[26]的一項(xiàng)研究中檢測出COX-2 蛋白在胃癌組織中的表達(dá)高于正常組織，且與腫瘤分化、浸潤程度、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、腫瘤病理分期相關(guān)；此后，吳縣斌等人也明確了COX-2 也可使疣狀胃炎向胃癌發(fā)展[27]。張平[28]研究發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯可能通過下調(diào)COX-2、PGE 2 和EP 1 表達(dá)，抑制ERK/MAPK 和PI3K/Akt 通路的激活，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞上皮質(zhì)間轉(zhuǎn)化(EMT)，最終降低人未分化胃癌細(xì)胞(HGC-27)的侵襲能力；另外[29]，siRNA 可通過介導(dǎo)HIF-1α、COX-2 基因沉默，從而切斷血管過度增殖過程，降低消化系統(tǒng)惡變的可能性；以上研究也正與COX-2 抑制劑可使胃腸道腫瘤的發(fā)生率和死亡率下降40%的調(diào)查相符[30]。

4 結(jié)論及展望

當(dāng)代人生活水平較前明顯提高，隨之而來的不當(dāng)生活方式、精神壓力等不良刺激使得眾人中十之有九都有胃黏膜損傷，從而導(dǎo)致慢性胃炎、胃潰瘍，甚至胃癌等多種消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生。以上三種因子就在慢性糜爛性胃炎的發(fā)生發(fā)展的生理、病理過程中發(fā)揮重要的作用。

本文現(xiàn)將前人部分研究所得展示如上，站在巨人的肩膀上并不能使我們止步不前，反而為我們進(jìn)行下一步探索指明了方向，我們也更該深入探究VEGF、HIF-1α、COX-2 與慢性糜爛性胃炎的關(guān)系，從而遏制CEG 的發(fā)展，降低其復(fù)發(fā)率，為更多病患謀福祉。