子宮內(nèi)膜癌手術(shù)分期中淋巴結(jié)清掃研究進(jìn)展

徐潔，令狐華

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶)

0 引言

子宮內(nèi)膜癌是世界上最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一。在美國(guó)，2019 年子宮內(nèi)膜癌新發(fā)病例61880 人，約為同年宮頸癌新發(fā)病例數(shù)的4 倍，卵巢癌的2.5 倍[1]；在歐洲其發(fā)病率同樣居?jì)D科腫瘤首位[2]；在中國(guó)，據(jù)2019 年國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率為10.28/10 萬(wàn)，死亡率為1，9/10 萬(wàn)，居?jì)D科惡性腫瘤第二位。子宮內(nèi)膜癌報(bào)道的5 年總體生存率高達(dá)80%[3]，因此治療管理的重點(diǎn)在延長(zhǎng)生存的同時(shí)，還應(yīng)兼顧患者的生存質(zhì)量。目前，對(duì)于評(píng)估原發(fā)病灶可切除并能夠耐受手術(shù)的子宮內(nèi)膜癌患者都應(yīng)首先推薦手術(shù)治療，淋巴結(jié)清掃作為臨床早期患者手術(shù)分期的重要部分得到了廣泛應(yīng)用，其對(duì)于改善預(yù)后的價(jià)值尚存在爭(zhēng)議，而其并發(fā)癥發(fā)生率卻不容忽視。本文將對(duì)近年來(lái)子宮內(nèi)膜癌手術(shù)分期中淋巴結(jié)清掃對(duì)預(yù)后的影響，淋巴結(jié)清掃相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生及預(yù)防，以及選擇性實(shí)施淋巴結(jié)清掃的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)清掃的意義

目前，子宮內(nèi)膜癌的治療以手術(shù)治療為主，輔以放療和化療。淋巴結(jié)清掃的價(jià)值首先在于明確分期，根據(jù)分期才能進(jìn)一步指導(dǎo)補(bǔ)充治療方式及療程，不必要的放化療對(duì)于患者的生存也是一種打擊。其次，淋巴結(jié)清掃作為子宮及雙側(cè)附件切除的補(bǔ)充，可能移除潛在轉(zhuǎn)移的病灶，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。淋巴結(jié)清掃對(duì)于子宮內(nèi)膜癌患者最重要的意義在于其對(duì)預(yù)后的影響。然而淋巴結(jié)清掃并非對(duì)所有的內(nèi)膜癌患者都有改善預(yù)后的作用，越來(lái)越多的研究表明，淋巴結(jié)清掃對(duì)特定患者群有預(yù)后優(yōu)勢(shì)。

在世界上多個(gè)國(guó)家權(quán)威指南，包括FIGO(The International Federation of Gynecology and Obstetrics)，NCCN(National Comprehensive Cancer Network)，ESMO-ESGO-ESTRO，(the European Society for Medical Oncology，the European Society of Gynaecological Oncology)等，淋巴結(jié)清掃均被納入子宮內(nèi)膜癌患者的分期手術(shù)內(nèi)容之中。NCCN 指南是美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)每年發(fā)布的惡性腫瘤臨床實(shí)踐指南，在全球范圍得到了高度認(rèn)可，除了直接遵循，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生還能結(jié)合國(guó)情及疾病流行特點(diǎn)制定更適合當(dāng)?shù)鼗颊叩闹改稀?009 年，鑒于相當(dāng)一部分研究發(fā)現(xiàn)了盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃是影響預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，NCCN 指南將盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃納入FIGO 分期的內(nèi)容。盡管淋巴清掃對(duì)IA 期中高分化宮內(nèi)膜樣癌患者的預(yù)后價(jià)值還存在一定爭(zhēng)議，NCCN 指南在2010 年向所有內(nèi)膜癌患者推薦盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃，并在隨后的一年補(bǔ)充腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃應(yīng)達(dá)腎血管水平[4]。目前，2019 年NCCN 指南建議所有患者在術(shù)中進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)清掃，有中高危風(fēng)險(xiǎn)因素的需補(bǔ)充腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃。在歐洲，2017 年中建議中高?；颊哌M(jìn)行全面的淋巴結(jié)清掃，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃上界需達(dá)腎左靜脈水平。在中國(guó)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦瘤委員會(huì)在2019 年婦科惡性腫瘤診治指南中建議所有能耐受手術(shù)的患者行淋巴結(jié)清掃以進(jìn)行全面分期，如有高危因素建議行腹主主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃達(dá)左腎靜脈水平。從以上情況可以看出，盡管有了上述權(quán)威指南，臨床實(shí)踐中具體到某些案例的實(shí)際處理仍然具有挑戰(zhàn)性。

2 淋巴結(jié)清掃的徹底性評(píng)估及其對(duì)預(yù)后的價(jià)值

除直接蔓延外，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是子宮內(nèi)膜癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式，行區(qū)域淋巴結(jié)清掃的目的在于切除潛在轉(zhuǎn)移病灶，同時(shí)決定后續(xù)治療，以期改善預(yù)后，但淋巴結(jié)清掃后相關(guān)的并發(fā)癥如術(shù)中鄰近血管神經(jīng)損傷、術(shù)后淋巴水腫、淋巴漏和淋巴囊腫，甚至合并發(fā)生的感染對(duì)患者生存質(zhì)量的確也存在負(fù)面影響。研究者們一直以來(lái)致力于探索如何針對(duì)不同轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者把握淋巴結(jié)清掃的度，希望制定合理方案以避免不必要以及過(guò)度的清掃。

目前，對(duì)于淋巴結(jié)清掃徹底性的評(píng)估，大多數(shù)研究采用了淋巴結(jié)清掃數(shù)目作為客觀評(píng)估指標(biāo)。除此之外還有淋巴結(jié)比(Lymph Node Rate，LNR)，也就是陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)與清掃的淋巴結(jié)總數(shù)的比值。

相比淋巴結(jié)比，淋巴結(jié)清掃數(shù)目與預(yù)后的關(guān)系相關(guān)研究相對(duì)較多，因?yàn)榱馨徒Y(jié)數(shù)目同為一項(xiàng)客觀評(píng)估指標(biāo)，除了數(shù)據(jù)丟失的極少部分案例，基本是每一個(gè)行淋巴結(jié)清掃的案例都可獲得的，便于分析。研究者們首先關(guān)注到系統(tǒng)淋巴清掃對(duì)不同期別以及是否有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者預(yù)后影響的差別：起初，Pierluigi 等人的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于早期子宮內(nèi)膜癌，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃并不能增加總體生存，OS(Overall Survival)及無(wú)進(jìn)展生存，PFS(Progression Free Survival)[5]，但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)對(duì)于早期內(nèi)膜癌，在有中高危風(fēng)險(xiǎn)因素包括FIGOIII-IV 期，G2-G3 以及有淋巴脈管浸潤(rùn)，清除＞11枚淋巴結(jié)都與更好的預(yù)后相關(guān)[6,7]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于高級(jí)別子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)清掃數(shù)目＞25 枚的盆腔+腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)清掃可以降低復(fù)發(fā)率并對(duì)遠(yuǎn)期生存時(shí)間和無(wú)病生存時(shí)間有益[8]。另一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究則證明對(duì)于中高風(fēng)險(xiǎn)的IIb-IIIc2期子宮內(nèi)膜樣癌，移除掉盡可能多的淋巴結(jié)可以保證準(zhǔn)確分期并改善預(yù)后[9]。來(lái)自美國(guó)Sriram Venigalla 等人發(fā)現(xiàn)了淋巴結(jié)清掃徹底性是非子宮內(nèi)模樣癌死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)后因素，結(jié)果提示淋巴結(jié)清掃數(shù)目＞15 枚是降低死亡風(fēng)險(xiǎn)、改善預(yù)后的關(guān)鍵因素[10]。

對(duì)于淋巴結(jié)比對(duì)預(yù)后的影響價(jià)值研究者們持不同觀點(diǎn)，Polterauer 等人認(rèn)為對(duì)于IIIC 期患者，淋巴結(jié)比可以作為很好的預(yù)后分層因素[11]，淋巴結(jié)比值為＜10%，10%-50%，以及＞50%的患者無(wú)論是總體生存還是無(wú)病生存時(shí)間都有差異，比值越大預(yù)后越差；以及Ayhan 等人認(rèn)為淋巴結(jié)比僅對(duì)于IIIC 期子宮內(nèi)膜癌對(duì)預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值，LNR＜0.15 的患者無(wú)論OS 或者PFS 均更差[12]。與他們的觀點(diǎn)相反的是Siriwan 等人研究發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的IIIC-IVB 期內(nèi)膜癌患者中，LNR 不是獨(dú)立預(yù)后因素[13]。

徹底的淋巴結(jié)清掃帶來(lái)的預(yù)后價(jià)值在特定患者群中得到體現(xiàn)，如中高危、高級(jí)別、中晚期以及特殊病理類型的群體?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)于早期、低?；颊撸瑥氐椎牧馨徒Y(jié)清掃并不帶來(lái)額外的預(yù)后價(jià)值，我們可以診斷性的切除作為替代。而對(duì)于中晚期、中高危患者，系統(tǒng)、徹底的淋巴結(jié)清掃可以延長(zhǎng)生存時(shí)間，延緩復(fù)發(fā)，改善預(yù)后。在這里，徹底的清掃意味著盡可能切除更多淋巴結(jié)，也意味著清掃范圍包括腹主動(dòng)脈旁區(qū)域，并達(dá)到腎血管水平。

3 淋巴結(jié)清掃相關(guān)并發(fā)癥

據(jù)報(bào)道，子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)清掃相關(guān)并發(fā)癥包括下肢水腫，淋巴囊腫形成以及其并發(fā)癥，淋巴漏，乳糜漏等。

子宮內(nèi)膜癌患者在惡性腫瘤相關(guān)治療后下肢水腫的發(fā)生率波動(dòng)在0%-50%[14,15]，是最常見(jiàn)的淋巴結(jié)清掃相關(guān)的并發(fā)癥之一。一項(xiàng)研究表明，淋巴結(jié)清掃組相較于未行淋巴結(jié)清掃組的患者，下肢水腫發(fā)病率更高，13%和3.5v.s.1.6%和0.3%[5,16]。原本，世界上繼發(fā)性下肢淋巴水腫最常見(jiàn)病因?yàn)楦腥?，但在美?guó)，其最常見(jiàn)病因卻為惡性腫瘤及其治療導(dǎo)致[15]。下肢淋巴水腫可以是無(wú)癥狀的，也可以伴隨沉重感、紅腫以及疼痛，通常需要終生治療和生理社會(huì)支持[17]，我們不得不對(duì)醫(yī)源性的下肢水腫引起重視。淋巴囊腫的形成也是常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生率據(jù)報(bào)道為1%-38%[18]。通常在術(shù)后行常規(guī)超聲時(shí)發(fā)現(xiàn)，大部分患者發(fā)病時(shí)間在術(shù)后兩周，但也有在術(shù)后兩年出現(xiàn)的淋巴囊腫形成[17]。淋巴囊腫的形成可以是無(wú)癥狀的，這種情況通常僅需要隨訪，不需要積極的干預(yù)；但它通常會(huì)引起疼痛。淋巴囊腫形成最嚴(yán)重的并發(fā)癥是感染，其次，囊腫可能壓迫到臨近器官組織，如輸尿管、膀胱、直腸或臨近血管等，因此發(fā)生輸尿管梗阻、腎積水、腸梗阻及血栓形成等[19]。術(shù)后乳糜漏發(fā)生率據(jù)報(bào)道3.1%[20]。

4 淋巴結(jié)清掃相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防

4.1 避免損傷

目前，對(duì)于發(fā)生下肢淋巴水腫的淋巴結(jié)清掃數(shù)目截?cái)嘀颠€未達(dá)成共識(shí)，公認(rèn)的是，避免切除旋髂淋巴結(jié)是降低下肢淋巴水腫發(fā)生率的策略之一[21,22]。而關(guān)于乳糜漏預(yù)防的主要的觀點(diǎn)也類似，那就是在解剖學(xué)上盡量避免損傷胸導(dǎo)管[21]。在2019 年，一家西班牙教學(xué)醫(yī)院提出對(duì)于密封夾的使用和腹膜化操作也可以是一項(xiàng)有效的降低術(shù)后淋巴漏發(fā)生率的措施[23]。而對(duì)于淋巴囊腫的預(yù)防卻毫無(wú)方向，有研究使用多因素分析logistic 回歸分析，得出結(jié)論：淋巴結(jié)清掃數(shù)目＞27 個(gè)，體重＜75kg 及盆腔結(jié)合腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃是影響淋巴囊腫形成的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[19]；另一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)手術(shù)范圍更廣的患者發(fā)生淋巴囊腫的幾率更大[24]。但令人遺憾的是這些影響因素很難避免。

4.2 前哨淋巴結(jié)定位

在不影響的預(yù)后和分期準(zhǔn)確性的前提下，避免對(duì)一部分患者行系統(tǒng)性的徹底的淋巴清掃而采用前哨淋巴清掃來(lái)進(jìn)行診斷性分期，是從根源上降低并相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率一種重要方法。前哨淋巴結(jié)定位在皮膚黑色素瘤、乳腺癌及外陰癌已經(jīng)在診斷性手術(shù)分期中代替了系統(tǒng)性淋巴清掃。通過(guò)對(duì)原發(fā)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移所必經(jīng)的第一批淋巴結(jié)進(jìn)行檢測(cè)，達(dá)到識(shí)別腫瘤轉(zhuǎn)移及降低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率的目的。為了減少不必要的全面淋巴結(jié)清掃，前哨淋巴結(jié)活檢被寄予希望能夠去代替部分沒(méi)有治療價(jià)值的淋巴結(jié)清掃。已有相關(guān)研究證實(shí)了前哨淋巴結(jié)在早期低中危內(nèi)膜癌中的診斷能力[25]，而且相比于淋巴結(jié)清掃，前哨淋巴結(jié)活檢相關(guān)并發(fā)癥包括下肢水腫、淋巴囊腫及乳糜漏的發(fā)生率均較低[26]，并且不會(huì)導(dǎo)致更差的預(yù)后[27]。最常見(jiàn)的注射點(diǎn)為宮頸，相比于宮體注射其實(shí)施起來(lái)更容易[28]，目前運(yùn)用最為廣泛。最常用的示蹤劑有锝-99，藍(lán)染和吲哚氰綠，而檢出率最高的是吲哚氰綠，總體檢出率96%，雙側(cè)盆腔檢出率88%[29]。原因可能與吲哚氰綠的顯影時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)，給手術(shù)醫(yī)生充裕的時(shí)間進(jìn)行切除，而不像是藍(lán)染的顯影時(shí)間僅有30 分鐘[30]。

在衡量前哨淋巴結(jié)定位是否能成功替代傳統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃時(shí)，評(píng)估的主要指標(biāo)有假陰性率和檢出率。作為一個(gè)可以成功替代的選擇，前哨淋巴結(jié)定位的假陰性率應(yīng)該盡可能低以避免漏診，檢出率則應(yīng)該盡可能高。

示蹤劑的選擇影響檢出率；有經(jīng)驗(yàn)的手術(shù)醫(yī)生能在不影響假陰性率的前提下減少清掃淋巴結(jié)的個(gè)數(shù)，從而降低并發(fā)癥發(fā)生幾率。除此之外，研究者們還嘗試著研究一些算法來(lái)進(jìn)一步優(yōu)化前哨淋巴結(jié)定位。Barlin 等人發(fā)明一種前哨淋巴結(jié)算法，其建議：切除所有臨床上考慮轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)；在前哨淋巴結(jié)不顯影的那一側(cè)應(yīng)該行該側(cè)全面盆腔淋巴結(jié)清掃[31]。一項(xiàng)目前樣本量最大的前瞻性研究納入340 名子宮內(nèi)膜癌患者，報(bào)道在這種算法下前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率為3%[32]。Renee 等人在此算法基礎(chǔ)上在前哨淋巴結(jié)活檢時(shí)采用超分期策略，也就是對(duì)于HE 染色陰性的前哨淋巴結(jié)進(jìn)行額外切片，并同時(shí)進(jìn)行HE 和細(xì)胞角蛋白染色，增加了對(duì)腫瘤微轉(zhuǎn)移和分離的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的檢出率，最終將診斷的假陰性率降至2%[33]。

離前哨淋巴結(jié)定位完全替代淋巴結(jié)清掃還有一段路要走，目前，2019 年NCCN 指南推薦對(duì)所有子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行盆腔+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃以明確分期，哪怕病變局限于子宮；對(duì)于有深肌層浸潤(rùn)或?yàn)榉莾?nèi)模樣癌患者應(yīng)清掃腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)并達(dá)腎血管水平。對(duì)于沒(méi)有明顯宮外轉(zhuǎn)移的患者，哪怕是高級(jí)別組織學(xué)類型，也可以考慮行前哨淋巴結(jié)活檢[34]。而在歐洲，2017 年EMSOESGO-ESTRO 會(huì)議共識(shí)認(rèn)為前哨淋巴結(jié)活檢對(duì)臨床預(yù)后的影響尚不明確，目前僅作為實(shí)驗(yàn)性手術(shù)[2]。在中國(guó)，僅建議對(duì)于術(shù)前考慮早期，無(wú)臨床及影像學(xué)證據(jù)提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行前哨淋巴結(jié)活檢。

4.3 選擇性淋巴結(jié)清掃及適宜患者群的篩選

對(duì)于所有并發(fā)癥的一項(xiàng)共同預(yù)防措施的就是選擇性地去實(shí)施淋巴結(jié)切除，徹底的淋巴結(jié)清掃在特定患者群體現(xiàn)預(yù)后的價(jià)值為實(shí)施選擇性淋巴結(jié)清掃奠定基礎(chǔ)。

對(duì)于早期低?；颊撸瞥^(guò)多的淋巴結(jié)不會(huì)帶來(lái)更好預(yù)后，反而將患者暴露于并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)中。甚至對(duì)患者生存質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，反而，采取診斷性的淋巴結(jié)切除或者前哨淋巴結(jié)定位進(jìn)行分期，可能成為更好的選擇。對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高和更容易進(jìn)展的病理類型，以及宮外已經(jīng)有受累的情況，盡可能地清掃腫瘤引流區(qū)域的所有淋巴結(jié)確保最大程度地移除腫瘤潛在轉(zhuǎn)移灶，最終達(dá)到改善預(yù)后的目的，理論上是更明智的。

5 結(jié)論

目前為止的研究結(jié)果仍然不能完全否認(rèn)系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除對(duì)子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后價(jià)值，但對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)患者行有針對(duì)性的選擇性淋巴結(jié)切除一直應(yīng)該是研究者們努力的方向。