慢性阻塞性肺疾病發(fā)病中的自身免疫反應及免疫治療進展

王雯瑞，陳欣，計花敏，董重陽

(武警喀什地區(qū)支隊，新疆 喀什)

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸科臨床多發(fā)病，病理損害以持續(xù)性、進行性加重的氣流受限為特征。COPD 的發(fā)病原因和機制尚不明確，臨床認為其與有害顆粒及慢性炎癥造成的氣道高反應相關。對于COPD 患者，給予常規(guī)抗炎等治，往往臨床療效欠佳。這提示除炎癥外，COPD的發(fā)病尚存在其他介導機制。最新研究發(fā)現(xiàn)的CD4+ T 淋巴細胞的兩個亞群Treg 和Th17 在COPD 發(fā)病的自身免疫機制中發(fā)揮重要的作用。

1 自身免疫在COPD 發(fā)病中的作用

據(jù)相關研究，許多病理生理過程參與COPD 的發(fā)病機制，但對其確切的病因及發(fā)病機制尚未定論。目前，吸煙及有害風塵的吸入引起的反復的氣道和肺部的慢性炎癥是 COPD 的重要誘因，但經(jīng)臨床研究證實：COPD 患者中只有20%的人群具有較長吸煙史[1]。因此，在炎癥反應、氧化應激反應、蛋白酶/抗蛋白酶失衡機制共同參與 COPD 發(fā)病的同時，自身免疫反應在這一過程中亦扮演重要角色[2-4]。機體免疫系統(tǒng)對自身抗原性物質產(chǎn)生免疫應答時啟動自身免疫，并產(chǎn)生自身免疫成分的抗體或致敏淋巴細胞。自身免疫反應是機體對于外界刺激的正常免疫應答。當自身免疫過程導致自身正常組織結構破壞并產(chǎn)生臨床癥狀時，就變?yōu)椴±硇宰陨砻庖卟⒁鹱陨砻庖呒膊?。COPD 的自身免疫反應發(fā)病機制假說于2003 年由W.Macnee 提出[5]。近年亦有研究表明COPD的發(fā)生和發(fā)展與多細胞及多因子介導的固有免疫和適應性免疫相關。

1.1 固有免疫應答與COPD

呼吸道上皮屏障、粘膜纖毛清除系統(tǒng)、體液因子和固有免疫細胞系統(tǒng)共同為肺的固有防御機制。固有免疫細胞系統(tǒng)包括巨噬細胞(M?，Macrophages)、樹突狀細胞(DC，Dendritic Cell)、單核細胞(Monocytes)、中性粒細胞(N，Neutrophil)、自然殺傷細胞(NK，Natural Killer Cell)和肥大細胞(MC，Mast Cell)。肺的這一防御機制可阻止內外源病原體對下呼吸道的侵犯。

外界有害刺激作用于各級氣管時，呼吸道上皮細胞是肺固有免疫應答的首啟機制。此時纖毛對有害物質清除能力下降，氣管上皮細胞防御作用丟失，啟動和調節(jié)炎癥應答的趨化因子和細胞因子被激活。肺泡M? 具有吞噬消化功能，可分泌多種參與免疫功能的細胞因子。肺泡M? 產(chǎn)生和釋放的炎性介質、蛋白酶和蛋白酶抑制劑在肺炎癥反應和組織損傷中具有重要作用。在COPD的發(fā)病機制中，肺泡M? 系統(tǒng)活化釋放金屬蛋白酶包括MMP-8、MMP-9 和MMP-2，導致肺單位損傷形成肺氣腫。相關研究證實肺M? 數(shù)量與肺氣腫患者炎癥水平和疾病進展程度正相關[6]。Neutrophil 是炎癥介導細胞，在COPD 中活化的中性粒細胞釋放絲氨酸蛋白酶、彈性蛋白酶、金屬基質蛋白酶等物質，致使氣道粘液分泌過度，進而加重肺氣腫氣道阻塞。DC 亞群在COPD 發(fā)病中的機理研究尚不明確，普遍認為與其激活的初始型T 細胞對特定抗原的免疫應相關，但其適應性免疫應答啟動的抗原來源函待進一步研究。MC 在COPD 的病情進展中表現(xiàn)為氣道內細胞數(shù)量隨損傷程增加。NK 激活不依賴抗體，合成和分泌的細胞因子對機體免疫監(jiān)視和早期抗感染免疫具有重要作用。臨床研究證實：COPD患者痰液中NK 的比例增加，急性期和緩解期其活性與正常人相比具有顯著性差異[6-8]。

1.2 適應性免疫應答與COPD

Neutrophil 和M? 介導的固有免疫反應是COPD 患者肺部炎癥的重要機制，同時T 淋巴細胞介導的適應性免疫反應機制亦不容忽視。Neutrophils 雖然是COPD 患者氣道腔內的主要炎癥細胞，但其氣道壁病理損害主要為淋巴細胞浸潤。相關研究也證實T 淋巴細胞包括Th 淋巴細胞亞群在COPD 發(fā)病氣道炎癥介導中具有重要的調節(jié)作用[9]。

T 淋巴細胞是細胞免疫效應和調節(jié)細胞，在機體細胞免疫和體液免疫中具有雙重調節(jié)作用的是輔助性T 淋巴細胞CD4(CD4～+)和抑制性T 淋巴細胞CD8(CD8～+)亞群[7]。據(jù)細胞表面分子結構特征CD4～+包括Th1、Th2、Th0 三個亞群。IFN-γ、IL-2、TNF-β 可由Th1 分泌，其作用是參與M? 介導的宿主免疫應答；IL-4、IL-6、IL-9 等信號介導因子主要由Th2 分泌，其作用是活化B 淋巴細胞并產(chǎn)生抗體，這亦是臨床上遺傳易感性宿主出過敏性特征的主要原因。實驗和臨床數(shù)據(jù)表明， Th1 和Th2 細胞平衡反應是對過敏性氣道炎癥(過敏性鼻炎、支氣管哮喘)的發(fā)病機制極為重要的。部分學者認為：Th2 功能亢進與哮喘氣道炎癥相關，Th1 功能失調與COPD 氣道炎癥相關；亦有部分研究認為： COPD 和哮喘的氣道高反應炎癥均可表現(xiàn)為Th2 功能亢進，或者COPD 發(fā)病與 Th1/Th2 細胞平衡本身并不直接關聯(lián)[9-12]。

普遍認為COPD 是由吸煙所誘發(fā)的T 淋巴細胞介導的炎癥反應和自身免疫性綜合性呼吸系統(tǒng)疾病[13]。COPD 患者氣道CD4～+、CD8～+分泌增多且CD8～+更為明顯。有研究證實：COPD 患者氣道及肺實質CD8～+毒性T 細胞在表達明顯且存在Thl/Th2 失衡特征，這一機制中CD4～+/CD8～+比值下降程度與FEV1 負相關[14]。陳磊等研究表明：COPD 的肺結構破壞程度與肺泡壁上T 淋巴細胞數(shù)量有關，可能機制為CD8～+毒性T 細胞釋放多種蛋白水解酶，促進了氣道內皮和上皮細胞的凋亡和壞死[15]。

B 細胞是機體體液免疫重要免疫細胞之一，其生理功能是在抗原刺激下分化漿細胞，合成和分泌免疫球蛋白。Feghali-Bostwick 等研究發(fā)現(xiàn)，IgG 抗體廣泛存在于COPD 患者肺氣道上皮和內皮細胞[7]。可見，COPD 患者氣道及肺實質淋巴濾泡中存在B 細胞，可在病變肺組織發(fā)現(xiàn)由其分泌的IgG 和C3 沉著。

2 Th17/Treg 失衡與COPD

CD4～+T 淋巴細胞包括調節(jié)性T 細胞(Treg，regulatory T-cells)和輔助性T 細胞17(Th17，T helper 17 cells)兩個亞群，雖然其在分化上具有同源性，但在功能上表現(xiàn)為拮抗性。Treg 細胞具有明顯的抗炎和自身免疫調節(jié)作用，重要功能是保持免疫系統(tǒng)穩(wěn)定、抑制必要過度的免疫應答，通過免疫反應負調節(jié)的生理機制實現(xiàn)[16]。新型Th17 輔助性T 細胞特異性分泌的IL-17 可募集免疫反應中的中性粒細胞[17]。IL-17 是由Th17 細胞產(chǎn)生的促炎因子，其在肺部炎癥中可激活氣道成纖維細胞、上皮細胞、平滑肌細胞活性，進而促進局部和氣道內中性粒細胞增殖，加重氣道和肺內炎癥反應。因此，外周血Th17 細胞比例水平可作為免疫性COPD 病人炎癥反應的衡量指標。Treg 細胞可抑制免疫力，分泌抗炎細胞因子IL-10 和TGF-β1，以增強免疫耐受、抑制炎癥反應。臨床研究表明，和健康人對比，AECOPD 和肺氣腫病人的外周血和肺組織中Treg 細胞明顯增高[18]。

Th17 和Treg 細胞通常處于平衡狀態(tài)，Th17/Treg 失衡是部分感染性疾病、腫瘤和免疫相關疾病的發(fā)病緊密相關；Th17/Treg 失衡機制不僅在肺部免疫功能紊亂誘發(fā)相關疾病的發(fā)病機制中具有重要作用，而且為 COPD 的診治提供了新的方向和靶點。Treg與Th17 的失衡是導致COPD 的重要原因，目前，研究者多以檢測IL-17 和IL-10 的含量來分析Th17/Treg 平衡。Wang[19]等人通過建立慢性香煙暴露的小鼠肺損傷模型研究Treg/Th17 失衡機制，經(jīng)檢測小鼠肺組織內Th17 及其相關因子的表達顯著增加、Treg的表達減少，研究發(fā)現(xiàn)Treg/Th17 表達失衡對COPD 自身免疫耐受能力具有破壞作用。關于Th17/Treg 失衡機制的認識目前也尚不明確。彈性蛋白多肽為COPD 的發(fā)病機制中的自身抗原，其可參與多種炎癥介導通路導致Th17/Treg 失衡，COPD 急性期患者外周血Th17/Treg 失衡表達更明顯[13]。Doe 等人[20]研究表明同肺功能正常的吸煙者相比，Th17 細胞比例在AECOPD 病人的外周血中升高，分泌IL-17 以促進肺部炎癥反應，COPD 穩(wěn)定期Th17細胞比例或IL-17 分泌無明顯增高。

3 免疫治療進展

目前COPD 的藥物治療的目的是緩解患者呼吸系統(tǒng)感染癥狀及呼吸困難進行性加重的趨勢，降低急性發(fā)作的頻率及嚴重程度，從而達到提高患者健康狀態(tài)及運動耐量的目的。COPD 臨床治療方案以支氣管舒張劑、糖皮質激素、磷酸二酯酶抑制劑、祛痰藥、抗氧化劑等配合對癥治療及呼吸改善主。存在長期治療副作用大、臨床癥狀緩解不明顯等弊端，在減慢COPD 肺功能下降速度、降低急性發(fā)作頻率和死亡率、改善預后等方面的作用亦不穩(wěn)定明確。

臨床研究表明：糖皮質激素(ICS)和長效β2 受體激動劑聯(lián)合吸入治療可顯著降低COPD 患者的支氣管粘膜CD8～+T 淋巴細胞活性和數(shù)量[21]。2015 版慢性阻塞性肺疾病全球倡議ICS 加長效支氣管擴張劑治療COPD 頻繁發(fā)作的患者。但經(jīng)臨床研究證實，在COPD 患者中使用長期使用ICS 存在加重部分類型肺炎的風險(重癥肺炎和致命性肺炎)。近年臨床研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD或穩(wěn)定期在常規(guī)治療同時正確給予免疫調節(jié)治療，具有改善肺功能、降低發(fā)病頻率、緩解病情、增強勞動耐量等明顯優(yōu)勢。臨床常用免疫調節(jié)藥物機方法有烏體林斯、細菌溶解產(chǎn)物、卡介菌多糖核酸、匹多莫德、烏司他丁、甘露聚糖肽、胸腺肽α、w-3 多不飽和酸(PUFA)、氨溴索、香菇多糖、他汀類藥物、谷氨酰胺，及中藥穴位敷貼、百令膠囊、黃芪等，均具有調節(jié)體液免疫水平、增強細胞免疫功能，通過調節(jié)T 淋巴細胞亞群比例，提高免疫功能、增強患者抵御病原體侵襲能力、減少COPD 的發(fā)作次數(shù)，縮短恢復時間，改善預后，減緩肺功能下降速度[22]。

VitD 在機體鈣、磷代謝和骨成分穩(wěn)定等方面具有重要作用，其可參與宿主的防御炎癥、免疫調節(jié)和修復等病理生理過程。有研究報道，COPD 患者極易出現(xiàn)維生素D缺乏，且其缺乏程度與疾病的嚴重程度密切相關，VD 攝入不足或過度消耗會導致慢性呼吸道感染和氣道細菌定殖[23]。另有研究發(fā)現(xiàn)，VD 受體廣泛存在于免疫細胞及呼吸道上皮細胞中，可在肺組織中激活并發(fā)揮作用，在急性期可改善肺通氣功能、調節(jié)免疫；COPD 穩(wěn)定期治療時在常規(guī)治療基礎上加用VD 可提高T細胞免疫、改善肺功能，從而提高療效及改善預后，具有較好臨床價值[24-27]。

抗炎治療亦是COPD 的主要臨床治療手段。大環(huán)內酯類抗生素除具有抗菌活性外，還具有免疫調劑、抗炎等抗菌以外的作用。有研究發(fā)現(xiàn)阿奇霉素能改善COPD 患者巨噬細胞的吞噬功能，可顯著抑制COPD 患者痰細胞中炎癥因子和趨化因子的產(chǎn)生，短期內的阿奇霉素治療能調節(jié)COPD 患者中性粒細胞數(shù)量、降低血清中炎性因子水平[28]。長期口服阿奇霉素能夠降低COPD 急性發(fā)作頻率和提高COPD 患者生活質量，但可能造成患者聽力損害、QT 間期延長的危險性增加[29]。

改善病情的抗風濕藥物，針對腫瘤壞死因子(TNF)生物制品，如單克隆抗體英夫利昔單抗，阿達木單抗，或戈利木單抗和可溶性TNF-α 受體依那西普，可防止關節(jié)的永久破壞。COPD 患者的痰和支氣管肺泡灌洗中TNF-α 升高，在急性加重組進一步增加，故TNF-α 阻滯劑可用于COPD 的研究。在應用有安慰劑對照的隨機對照試驗中，中度至重度COPD 患者應用抗-TNF-α 單克隆抗體英夫利昔單抗治療24 周，患者的臨床癥狀、肺功能、活動耐量、或急性發(fā)作率沒有改善，而肺癌和肺炎的發(fā)病率增高[30]。

4 中藥免疫治療

中醫(yī)藥是中華民族的偉大瑰寶，中醫(yī)藥在協(xié)調機體整體平衡、增強機體抗病能力方面具有獨特療效。具有免疫調節(jié)作用的中藥其有效成分包括苷類、生物堿、多糖、有機酸、揮發(fā)油等，具有增強免疫和抑制免疫的雙向調節(jié)作用[31]。現(xiàn)代科學研究證明，人參、黃芪、靈芝、枸杞、板藍根、金銀花、女貞子、益母草、蒲黃、桃仁、黃柏、川芎、甘草、馬兜鈴、黃精等200 多種中藥，按照中藥的性味功效可分為：補益類(補氣、補血、補陰、補陽)和清熱解毒類，均有良好的免疫調節(jié)作用，而且對許多慢性、難治性疾病有良好治療作用[32-34]。

中醫(yī)藥治療慢性疾病的優(yōu)勢在于整體治療與個體治療相結合，COPD 發(fā)病環(huán)節(jié)復雜多、病程長，不同發(fā)病時期臨床癥狀表現(xiàn)不一，且COPD 患者全身及呼吸道局部的免疫力減弱，易引起反復的呼吸道感染。王文娟等人[35]研究表明AECOPD 發(fā)作進展和轉歸與機體免疫功能變化密切相關，患者T 細胞免疫功能明顯減低，而機體內體液免疫功能未見明顯改變，導致COPD 患者病情遷延不愈，反復發(fā)作，日益加重。

利用中醫(yī)藥免疫調節(jié)的優(yōu)勢可發(fā)揮中醫(yī)“未病先防、既病防變”的特點，在西醫(yī)治療COPD 的同時，聯(lián)合運用中醫(yī)藥治療，從抗炎和免疫調節(jié)角度可起到加強效果的作用。沈瑜等人[36]應用百令膠囊，觀察AECOPD 患者T 細胞免疫功能和肺功能的干預療效，結果顯示：在常規(guī)治療下加用百令膠囊第1 個月后CD4+上升、CD8+下降、CD4+/CD8+上升，第3 月后后CD4+上升、CD8+下降更明顯，CD4+/CD8+大致恢復正常，F(xiàn)VC、FEV1、FEV1/FVC 與治療前比較均有改善。何媛[37]等人應用生脈注射液(麥冬、紅參、五味子)可明顯改善肺氣虧虛證型COPD 患者的免疫功能及肺通氣功能，與激素治療COPD 的效果相似。

總之，目前COPD 的發(fā)病機制尚不完全清楚，免疫學機制在COPD 的發(fā)生和發(fā)展中占有重要地位，關于Th17/Treg 失衡的研究日益深入，免疫調節(jié)藥物也將成為COPD 治療的新方向。