非小細胞肺癌預后相關因素的研究進展

張妍妍，姚俊濤

(1.西安醫(yī)學院，陜西 西安；2.西安交通大學醫(yī)學院附屬陜西省腫瘤醫(yī)院，陜西 西安）

0 引言

肺癌的發(fā)病率和死亡率居于所有癌癥之首，占所有新發(fā)癌癥的11.6%和所有癌癥死亡的18.4%，其中NSCLC約占85%[1]。肺癌患者就診時往往已發(fā)生轉移而處于癌癥晚期，預后較差，5年生存率不到15%[2]。TNM分期是NSCLC公認的預后因素，但它無法準確預測所有肺癌患者的預后。因此，定義新的有效的預后標志物對肺癌的診治具有指導性意義。本文就可能影響NSCLC患者預后的相關因素進行綜述，以便對改善NSCLC患者的生存提供一定的幫助。

1 個體相關因素

1.1 年齡

年齡被認為是肺癌患者存在異質性的重要原因之一，高齡與不良預后有關，老年患者表現出更高的死亡率及死亡速率。研究發(fā)現年齡是NSCLC患者預后的獨立危險因素，轉移的風險幾乎是年輕患者的兩倍，淋巴結轉移和遠處轉移的風險均增加[3]。年輕人有更好的預后，因為年輕患者可以更好地耐受治療，如手術和放化療，而老年癌癥患者生理儲備降低，化療藥物不耐受、疾病進展和死亡率相應增加，術后并發(fā)癥的風險也隨之增加[4]。Kawaguchi T等[5]發(fā)現年齡不影響從不吸煙患者的預后，但對吸煙患者的預后存在不利影響（HR=0.999；95%CI：0.981-0.998；P=0.0129）。

1.2 性別

全球范圍內，肺癌是男性癌癥死亡的主要原因，是女性癌癥死亡的第二大原因[1]。性別是NSCLC患者預后的重要因素，老年男性晚期NSCLC患者的總生存期（Overall survival，OS）較差[6]。一項全國性隊列研究詳細描述了NSCLC預后中的性別差異，表明不論年齡如何，男性肺腺癌的預后都比女性差；除IIIA期外，所有男性肺鱗癌患者均表現出了生存劣勢[7]。因此，NSCLC生物學中的性別差異值得進一步研究，可以預防或延遲癌癥死亡。

1.3 吸煙

吸煙是公認的罹患肺癌的危險因素，與肺癌發(fā)病率和死亡率密切相關，控煙和戒煙可以改善肺癌患者的預后。癌癥統計數據發(fā)現，在煙草流行且使用較早的國家中，肺癌的發(fā)病率較前下降，而在之后使用煙草的國家中，肺癌的發(fā)病率卻不斷上升[8]。絕大多數肺癌是由吸煙引起的，另外一部分是由被動吸煙引起的。肺癌病理類型吸煙者以鱗癌、小細胞癌為主，不吸煙者以腺癌為主[9]。大多數研究表明，不吸煙者的預后明顯好于吸煙者，壽命比吸煙者更長[5]，是重要的有利預后因素（HR=0.880，95%CI：0.797-0.970；P=0.0105）[10]。因此，吸煙狀況應納入NSCLC治療的臨床決策過程中。

2 腫瘤相關因素

2.1 基因突變狀態(tài)

表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）是NSCLC中最重要的驅動基因之一，在超過60%的NSCLC中表達，已成為NSCLC的重要治療靶標[11]。超過90%的EGFR驅動突變是19-del或21-L858R[12]，且19-del突變的預后要好于21-L858R突變[13]。有研究表明外顯子19和外顯子21突變的患者OS之間沒有顯著差異（P＞0.05），而外顯子18突變患者的OS低于外顯子19和外顯子21突變（P＜0.05）；EGFR基因突變在肺腺癌患者中具有重要的預后和治療意義，野生型患者的死亡風險是EGFR突變型患者的2.4倍[14]。有Mate分析表明[15]，EGFR基因突變是患有腦轉移的NSCLC患者OS的重要預測因素，可以作為NSCLC腦轉移患者預后評估的有用指標。

2.2 組織學標志物

2.2.1 Ki-67

Ki-67是一種與DNA結合的核蛋白，在增殖細胞的整個細胞周期中表達，參與細胞的增殖調控。一項Mate分析結果表明[16]，Ki-67指數較高的NSCLC患者有較差的OS（HR=1.95,95%CI：1.43-2.66，P＜0.0001）和無病生存期（disease-free survival，DFS）（HR=3.12，95%CI：2.17-4.48，P＜0.00001）；在 亞 組 分 析 中，高Ki-67指數與I期肺腺癌的不良預后顯著相關。另有Mate分析得出同樣的結果[17]，Ki-67高表達在NSCLC患者中與較差的預后相關聯（OS，HR=1.59，95%CI：1.35-1.88，P＜0.001；DFS，HR=2.21，95%CI：1.43-3.42，P＜0.001）。還有研究表明Ki-67陽性表達可能對EGFR野生型NSCLC患者的預后產生不利影響[18]，與更高的死亡和復發(fā)危險相關（HR=2.19，95%CI：1.30-3.70；HR=1.92，95%CI：1.07-3.46）。

2.2.2 甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）

TTF-1是組織特異性基因的調控轉錄因子，已經認為它是肺腺癌的特定標記。有研究結果則表明TTF-1過表達是非鱗狀NSCLC患者有利的預后指標[19]（P＜0.00001）。同樣有研究觀察到TTF-1過表達對NSCLC患者的生存具有有利的影響[20]（HR=0.49，95%CI：0.42-0.55，P=0.001）。Schilsky JB等[21]表明TTF-1陽性患者相對于TTF-1陰性患者的OS更長（P＜0.0001）。Park JY等[22]發(fā)現無論是否存在EGFR突變，IV期肺腺癌患者中TTF-1過表達都是OS和無進展生存期（progress-free survival，PFS）的良好預后指標。

3 血清學相關指標

3.1 C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）

CRP是使用最廣泛的全身性炎癥標志物之一，該炎癥標記物在惡性腫瘤患者中也有可能增加，可能源于腫瘤壞死或局部組織損傷。作為炎癥標志物，CRP可能會增加與炎癥相關的癌癥風險，可能促進腫瘤進展。Mssago等[23]發(fā)現，對于非鱗狀NSCLC，CRP是獨立的不良預后因素。另有研究表明CRP升高與NSCLC患者較差的生存有關，可能被用作NSCLC的預后生物標志物[24]。一項前瞻性隊列研究發(fā)現CRP水平可預測NSCLC患者的生存[25]。最新研究結果表明[26]，較高的CRP水平與不良預后有關，可作為NSCLC化學治療患者的獨立預后因素（HR=1.77，95% CI：0.73,4.26）。因此，高水平的CRP與NSCLC的不良預后相關，在癌癥進展中可能起著重要的作用。

3.2 纖維蛋白原（Fibrinogen，FIB）

FIB是由肝上皮合成的主要急性期蛋白，通過支持腫瘤細胞粘附而促進腫瘤新血管生成，在腫瘤細胞的生長、侵襲和轉移中起重要作用[27]。有研究證實了NSCLC患者血漿FIB水平升高與不良預后之間的關系[28]。一項Mate分析[29]結果表明，肺癌患者血漿FIB水平升高與OS（HR=1.38，95%CI：1.22-1.55，P＜0.001）和DFS/PFS相關（HR=1.29，95%CI：1.01-1.65，P=0.042），可能是NSCLC患者惡化的指標。Hamid UI 等[30]發(fā)現血漿FIB水平異?；颊叩腛S較差，是NSCLC患者生存的獨立預測因子。因此，可以將血漿FIB整合到日常臨床使用中。

3.3 乳酸脫氫酶（lactate deshydrogenase，LDH）

LDH是催化乳酸和丙酮酸之間反應的酶，可在腫瘤內環(huán)境下發(fā)生。有研究表明，LDH升高與肺癌患者較差的預后有關[31]。Lee DS等[32]發(fā)現LDH水平是晚期NSCLC生存的獨立預后因素（P=0.046）。一項Meta分析[33]表明，較高的治療前LDH水平與肺癌患者較差的OS顯著相關（HR=1.49，95%CI：1.38-1.59）。另有一項Meta分析[34]表明較高的LDH水平與NSCLC患者較短的OS和較短的PFS均顯著相關。最新一項Meta分析[35]表明，治療前高LDH水平同樣與較短的PFS（HR=1.62，95%CI：1.26-2.08，P＜0.001）和OS顯 著 相 關（HR=2.38，95%CI：1.37-4.12，P=0.002）。因此，LDH也是NSCLC患者的潛在預測指標，有助于預測NSCLC患者的預后。

4 小結

肺癌的預后因素非常復雜，對于預后相關因素的研究也在不斷更新。為了肺癌個體化療法的發(fā)展和生存率的提高，尋找、篩選并驗證更多的肺癌預后因素，定義新的有效的預后標志物對肺癌的預測、判斷及治療方式的選擇具有指導性意義。以上那些容易獲得且廉價的預后因素可作為臨床工作中有意義的標志物，來鑒定預后不良的肺癌患者，以對預后風險高的患者制定更優(yōu)化的個體化治療方案。