n-3不飽和脂肪酸與心血管疾病的研究進展

鄒芯宇，佘強

（1.重慶醫(yī)科大學研究生院，重慶；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶）

0 引言

心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）仍是全球范圍內(nèi)引起死亡的主要原因[1]，關于心血管疾病目前已確立的危險因素如高血壓、糖尿病、高膽固醇等盡管經(jīng)過優(yōu)化的治療后均能得到很好的控制，但患者仍具有較高的殘余風險，其主要包括甘油三酯（triglyceride，TG）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、纖維蛋白原等[2]。而n-3 不飽和脂肪酸近年來被證實具有降低心血管風險的重要作用，其成分主要包括α-亞麻酸（ alpha-linolenic acid，ALA） 、二十碳五烯酸（ eicosapentaenoic acid，EPA） 和二十二碳六烯酸（ docosahexaenoic acid，DHA），其中EPA及DHA被證實具有調(diào)控血壓、改善胰島素抵抗、降低甘油三酯水平、抗炎等作用，從而減少CVD的發(fā)生及發(fā)展。

1 n-3 PUFAs的作用機制

1.1 血壓

n-3 PUFAs 被證實有比較溫和的降壓作用，其可以通過增加血管內(nèi)皮組織對NO的有效利用度[3]、直接激活大電導鈣離子依賴的鉀通道[4]、降低細胞膜鈣離子敏感性[5]、改善大血管順應性[6-7]等多種機制降低血壓。血清 DHA濃度以及紅細胞表面n-3 PUFAs含量被證實與高血壓患者血壓水平呈負相關[8-9]，國內(nèi)外有大量觀察性研究以及臨床干預實驗通過增加飲食中n-3 PUFAs的含量來證明了其具有一定的降壓作用。Domenico等[10]設計了一項包含32例對象的隨機對照研究，干預組為16例中度原發(fā)性高血壓男性患者（診室舒張壓為94-104mmHg的患者），對照組為16例正常血壓男性，其中干預組予以4g/天的n-3 PUFAs（2.04 g EPA及1.4 g DHA），對照組為4g/天的橄欖油，2個月后干預組24小時平均動態(tài)血壓均有一定的下降（收縮壓-6mmHg，P＜0.05，舒張壓-5mmHg，P＜0.05）。另一項Anne 等[11]通過一項包含312例正常血壓對象的隨機對照研究證明了每天提供 0.7或1.8g EPA+DHA隨訪8周后平均可降低5mmHg的收縮壓（P=0.046），并且血壓的降低程度沒有觀察到劑量反應關系。最近由溫州醫(yī)科大學牽頭的一項包含126例中國內(nèi)蒙古高血壓患者的隨機對照研究，也證明了每天提供2g的 PUFAs同空白組對比收縮壓亦有輕度的下降（-4.52±9.28 比-1.51±9.23，P=0.040）[12]。

1.2 血糖

n-3 PUFAs在控制血糖及改善胰島素抵抗方面具有一定爭議，如Sawada等[13]在有冠狀動脈疾病基礎的糖代謝異常人群中給予1.8g/天的EPA口服，6個月后同空白對照組相比，并沒有發(fā)現(xiàn)空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（Hb1Ac）、胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評估值（HOMA-IR）具有統(tǒng)計學意義的降低。而Clark等[14]在糖代謝異常人群中每天給予了更高劑量的PUFAs（2.3gEPA+1.5gDHA），觀察9個月后 FBG、Hb1Ac、 HOMA-IR仍無明顯降低。但是在Toorang等[15]設計的一項隨機對照實驗中，實驗組給予2.7g/天的PUFAs（1.5gEPA+8.2gDHA），隨訪2個月后觀察到了Hb1Ac從7.90±0.2%降至7.25±0.17%（P＜0.01）。Sarbolouki等[16]在一項包含67例確診2型糖尿病的肥胖人群的研究中給予2g/天的EPA，3個月后FBG、Hb1Ac、HOMA-IR均有一定程度下降。近年來亦有一些循證醫(yī)學證據(jù)支持PUFAs對于調(diào)控血糖及改善胰島素抵抗具有有益的作用。O'Mahoney等[17]納入了45篇臨床隨機對照實驗，證實補充PUFAs可輕度降低Hb1Ac（-0.27，P=0.010），且亞組分析PUFAs的使用持續(xù)時間及劑量似乎沒有明顯的影響。2017年一篇納入17篇臨床研究的Meta分析亦指出n-3 PUFAs可改善具有代謝紊亂基礎的人群的胰島素抵抗[18]。而其可能的機制有n- 3多不飽和脂肪酸可以調(diào)節(jié)線粒體生物能和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)絡應激反應，以此來抵消胰島素抵抗的發(fā)展[19]。也可以直接與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，來直接或間接地刺激胰島素的分泌或促進脂肪細胞吸收葡萄糖[20]。還可通過潛在的抗炎作用來改善胰島素抵抗[21]。盡管n-3 PUFAs在糖代謝異常方面的作用有待進一步闡明，但越來越多的臨床研究證實其具有一定的積極作用，期待更多的實驗來驗證其可能帶來的臨床效益。

1.3 血脂

一定劑量的n-3 PUFAs能夠有效降低甘油三脂（TG）水平。其潛在的降TG的機制有多種，可通過減少肝臟分泌富含TG的脂蛋白來減少TG的合成，但其分子機制未完全闡釋[22]。還可通過過氧化物酶體增殖物激活受體-α（PPAR-α）介導的信號通路來降低合成TG所需底物的有效性[23]。還有研究表明EPA能通過抑制固醇類調(diào)節(jié)結(jié)合蛋白-1（SREBP-1）的活性來降低TG的合成[24]。此外，其還可通過高爾基體后氧化導致apo B自噬破壞減少肝細胞中極低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein VLDL）顆粒的聚集以減少VLDL的分泌[25]。Bays等[26]設計了一項針對重度高甘油三酯血脂人群（TG＞500mg/dl）的多中心隨機對照實驗，干預組分為了經(jīng)美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認證的4g/天以及2g/天的AMR101（不包含DHA，EPA成分超過96%），其基線TG水平分別為680mg/dl、657mg/dl，觀察12周后4g/天的AMR101較基線TG水平降低了33.1%（P＜0.0001），2g/天的AMR101較基線TG水平降低了19.7%（P=0.0051）。而對于基線TG水平在200mg/dl至500mg/dl之間的高TG患者，Maki等[27]設計了一項平行對照實驗，實驗組為4g/天的OM3-FFA（一種新型的以游離脂肪酸形式存在的n-3 PUFAs配方藥），對照組為4g/天的橄欖油以及2g/天的OM3-FFA+2g/天的橄欖油，6周后實驗組較空白對照組降低了20.6%的TG水平，而2g/天的OM3-FFA+2g/天的橄欖油對照組較空白對照組降低了14.6%的TG水平。對于使用劑量小于2g/天的n-3 PUFAs，相關的臨床研究證實沒有明顯的降TG的作用[28]。

1.4 炎癥反應

慢性炎癥反應被認為是冠心病、高血壓、糖尿病等許多慢性疾病的重要病理生理機制，而n-3 PUFAs已被證實具有潛在的抗炎作用，其主要成分類型EPA及DHA的代謝產(chǎn)物resolvins （RvD）、maresins（MaR）及protectins （PD）被證實作為一種脂質(zhì)抗炎介質(zhì)在抗動脈粥樣硬化過程中具有重要的作用[29-30]。而DHA還可通過降低如血管細胞粘附分子、細胞間粘附分子等在內(nèi)皮細胞及單核細胞表面粘附分子的表達來降低炎癥細胞及內(nèi)皮細胞間的粘附，來進一步抑制炎癥反應[31]。另外，n-3 PUFAs還可通過激活PPAR-α介導的信號通路來抑制核轉(zhuǎn)錄因子B（NF-kB）的激活以減少炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）的產(chǎn)生[32-33]。以往的一些臨床試驗也證明n-3 PUFAs可降低正常人群的IL-1、TNF-α、IL-6的產(chǎn)生[34-35]。2016年的一篇納入8項臨床研究的Meta分析證實了PUFAs可減少2型糖尿病患者血清CRP濃度[36]。但亦有許多文獻顯示n-3 PUFAs未能對TNF-α、IL-6等促炎細胞產(chǎn)生的細胞因子有明顯的作用。如Muldoon等[37]設計了一項包含261例健康對象的隨機對照實驗，干預組每天給予1gEPA+0.4gDHA，觀察18周后未發(fā)現(xiàn)實驗對象血清CRP、IL-6濃度的變化。Poreba等[38]在36例2型糖尿病患者中給予2g/天PUFAs（1gEPA+1gDHA），觀察3個月后亦未發(fā)現(xiàn)干預組血清IL-6、CRP、TNF-α濃度較空白對照組有明顯變化。盡管n-3 PUFAs抗炎作用的臨床效益在各臨床實驗中爭論較大，但其具體的抗炎機制為其提供了充分的理論依據(jù)，期待后續(xù)更多的臨床研究來進一步證實。

2 n-3 PUFAs與心血管事件的臨床依據(jù)

以往有許多相關的大型回顧性研究或隨機對照實驗（randomized controlled trial，RCT）來驗證n-3 PUFAs是否具有臨床心血管事件獲益，其結(jié)論歷來也頗具爭議，不支持n-3 PUFAs具有臨床心血管事件獲益的依據(jù)：2012年的ORIGIN 研究[39]包含了12536例空腹血糖受損、糖耐量異?；虼_診糖尿病的患者，干預組予以1g/天的n-3 PUFAs，隨訪6.2年后干預組同對照組相比心源性死亡率無明顯統(tǒng)計學差異（HR：0.98；95% CI：0.87-0.10，P=0.72），主要心血管事件發(fā)生率亦無明顯降低（HR：1.01；95%CI：0.93-1.10；P=0.81）。2013年 的Risk and Prevention研 究[40]是一項包含了12513例具有多種心血管疾病風險或確診具有心血管疾病但既往無心肌梗死對象的隨機雙盲對照實驗，實驗組予以1g/天的PUFAs，觀察5年后實驗組同對照組相比心源性死亡率及心血管疾病住院率無明顯差異（HR： 0.97；95%CI：0.88-1.08；P=0.58）。2018年的ASCEND研究[41]入選了15480例確診糖尿病但無冠心病基礎的患者，干預組予以1g/天的n-3 PUFAs，平均隨訪7.2年后嚴重心血管事件發(fā)生率同對照組相比無明顯差異（RR：0.97；95%CI：0.87-1.08；P=0.55），且嚴重心血管事件發(fā)生率及血運重建率的復合終點亦無明顯降低（RR：0.95；95%CI：0.86-1.05）。2019年發(fā)表的Vital研究[42]入選了25871例普通人群，實驗組給予1g/天的n-3 PUFAs，平均隨訪5.3年后干預組同對照組相比主要心血管事件發(fā)生率亦無明顯統(tǒng)計學意義上的差異（HR：0.92；95%CI：0.80-1.06；P=0.24），證實每天補充1g的n-3 PUFAs不能降低普通人群心血管事件的發(fā)生率。2018年的一篇納入了79篇RCT的Meta分析也再次證實在普通人群或具有心血管疾病的人群中n-3 PUFAs不具有相應的臨床獲益[43]。

支持n-3 PUFAs具有臨床心血管事件獲益的依據(jù)：2007年來自日本的JELIS研究[44]納入了18645例高膽固醇血癥患者，干預組每天給予1.8g高純度EPA及標準化治療的他汀，對照組僅僅服用他汀治療，隨訪4.6年后實驗組同對照組相比主要冠脈事件率降低19%（P=0.011）。2008年的GISSI-HF研究[45]納入了6975例紐約心功能分級在II-IV級的慢性心衰患者，干預組予以1g/天的n-3 PUFAs，平均隨訪3.9年后實驗組同對照組相比全因死亡率具有微小的降低（27%比29%，HR：0.91；95% CI：0.833-0.998）。2019年的REDUCE-IT研究[46]納入了8179例有心血管疾病基礎的患者，同時具有糖尿病或高血壓等其他風險因素，且空腹TG水平在135-499mg/dl，低密度脂蛋白（LDL-C）在41-100mg/dl。干預組在他汀治療基礎上加用總量為4g/天的高純度EPA制劑，平均隨訪4.9年后，干預組同對照組相比，TG水平顯著降低，同時將主要復合終點的心血管事件風險顯著降低25%（HR：0.75，P＜0.001）。而Alexander等[47]纂寫的一篇納入了18篇RCT及16篇回顧性研究的Meta分析，也進一步證實n-3 PUFAs在高危人群中能進一步降低心血管事件發(fā)生率。

3 小結(jié)

盡管JELIS、GISSI、REDUCE-IT等研究為n-3 PUFAs在心血管事件獲益方面提供了一定的臨床依據(jù)，但n-3 PUFAs在既往許多臨床研究中均以失敗告終，這可能與n-3 PUFAs的劑量、純度、成分類型、隨訪期較短、受試者依從性較差等相關[48]。近日FDA專家更是以16：0的票選結(jié)果支持批準Vascepa（一種高純度的EPA處方制劑）用于降低心血管風險，這基本上歸功于REDUCE-IT的研究結(jié)果所具有的重大臨床意義，但僅僅依靠REDUCE-IT的研究結(jié)果并不能掩埋既往失敗的臨床實驗，因此，n-3 PUFAs能否在飽受多年爭議后取得心血管疾病真正獲益，未來還需要更多的臨床研究去證實。