肺癌化療毒副反應(yīng)的中西醫(yī)治療研究

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南；2.青島市中醫(yī)醫(yī)院，山東 青島）

李家億1，王寧2★

1 各種肺癌化療方案的毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

肺癌化療跟據(jù)其不同的病理類型可分為針對(duì)非鱗狀細(xì)胞性非小細(xì)胞肺癌的GP方案、PP方案、DP方案。針對(duì)鱗狀細(xì)胞性非小細(xì)胞肺癌的TP方案。以及針對(duì)小細(xì)胞肺癌的EP方案等。各個(gè)類型的化療方案均使用鉑類藥物，并聯(lián)合另外一種化療藥物進(jìn)行治療，由于所聯(lián)合的藥物各不相同，所以產(chǎn)生的毒副反應(yīng)也有所差別。

GP方案：為吉西他濱+鉑類。閆付慶[1]分析統(tǒng)計(jì)了50名使用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療方案的非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)毒副反應(yīng)的事件，其中：出現(xiàn)白細(xì)胞減少的人數(shù)為9人，占比18.0% ；出現(xiàn)貧血的人數(shù)為6人，占比12.0%；出現(xiàn)血小板減少的人數(shù)為21人，占比24.0%；出現(xiàn)惡心的人數(shù)為12人，占比24.0%；出現(xiàn)肝損傷的人數(shù)為7人，占比14.0%；出現(xiàn)腎損傷的人數(shù)為8人，占比16.0%。

PP方案：為培美曲塞+鉑類。張永杰[2]對(duì)35名使用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療方案的非小細(xì)胞肺癌患者所出現(xiàn)的毒副反應(yīng)占比進(jìn)行了調(diào)查分析，發(fā)現(xiàn)該治療方案骨髓抑制人數(shù)為9人，占比25.71%，消化道反應(yīng)人數(shù)為6人，占比17.14%，生化學(xué)毒副反應(yīng)8人，占比22.86%。

DP方案：為多西他賽（多西紫杉醇）+鉑類。峗淑莉等[3]對(duì)39名使用多西他賽（多西紫杉醇）聯(lián)合順鉑治療方案的非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)的毒副反應(yīng)事件進(jìn)行了分析統(tǒng)計(jì)，其中白細(xì)胞減少的人數(shù)為16人，占比41.03%；貧血的人數(shù)為19人，占比48.72%；惡心嘔吐的人數(shù)為11人，占比28.21%；肝腎功能異常的人數(shù)為8人，占比20.51%；脫發(fā)的人數(shù)為20人，占比51.28%。

TP方案：為紫杉醇+鉑類。任麗影[4]等，對(duì)55名使用紫杉醇聯(lián)合順鉑治療方案的非小細(xì)胞肺癌患者所出現(xiàn)的毒副反應(yīng)占比進(jìn)行了調(diào)查分析，其中出現(xiàn)白細(xì)胞減少的人數(shù)為21人，占比38.2%；血小板減少的人數(shù)為20人，占比364%；惡心嘔吐的人數(shù)為40人；占比為72.7%；肝功能異常的人數(shù)為11人，占比20.0%；手足麻木的人數(shù)為15人，占比27.3%。

EP方案：為依托泊苷+鉑類。宋琪[5]對(duì)36名使用依托泊苷聯(lián)合順鉑治療方案的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者所出現(xiàn)的毒副反應(yīng)占比進(jìn)行了調(diào)查分析，其中：白細(xì)胞減少的發(fā)生率為91.7%。貧血發(fā)生率為27.8%。血小板減少發(fā)生率為19.4%。消化道反應(yīng)發(fā)生率為58.3%。肝功損害發(fā)生率為25.0%。血尿（包括鏡下血尿和肉眼血尿）發(fā)生率為5.6%。蛋白尿發(fā)生率為5.6%。脫發(fā)發(fā)生率為8.3%。無肌酐升高、耳毒性、周圍神經(jīng)毒性。

綜上分析：各種化療方案毒副反應(yīng)類型以骨髓抑制和消化道反應(yīng)最為多見，其次為肝、腎損害，脫發(fā)及神經(jīng)毒性等出現(xiàn)比率較小，此外亦有部分化療藥物會(huì)造成皮疹、心臟毒性等不良反應(yīng)。臨床治療各型肺癌的過程當(dāng)中，上述內(nèi)容出現(xiàn)比例較大的毒副反應(yīng)最容易使得患者化療的依從性及生活質(zhì)量受到影響，且在化療療程當(dāng)中如果出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，還會(huì)導(dǎo)致患者后續(xù)的化療不能繼續(xù)進(jìn)行，若不能有效治療其毒副反應(yīng)，則對(duì)患者的預(yù)后有著非常不利的影響。

2 化療毒副反應(yīng)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療

當(dāng)患者需要接受化療的同時(shí)若出現(xiàn)了較為嚴(yán)重的骨髓抑制及肝腎功能損害時(shí)，被評(píng)價(jià)為不能繼續(xù)進(jìn)行化療，此時(shí)，不論是不良反應(yīng)本身還是無法繼續(xù)化療都對(duì)于患者的預(yù)后和當(dāng)前的生活質(zhì)量造成不利影響，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)為解決此難題，為保障腫瘤患者的治療和生活質(zhì)量做出了諸多努力。

骨髓抑制：在患者接受化療的過程當(dāng)中，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)外周血象，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生的骨髓抑制及時(shí)處理，如果發(fā)生外周血組分的變化，如白細(xì)胞減少、血小板減少，可以給予細(xì)胞集落刺激因子（CSF）等促進(jìn)相應(yīng)血液組分的生成；發(fā)生貧血?jiǎng)t可以給予促紅細(xì)胞生成素（EPO），若存在嚴(yán)重貧血?jiǎng)t可以進(jìn)行輸血治療。

消化道反應(yīng)：嚴(yán)重的消化道反應(yīng)可導(dǎo)致化療的中止，同樣也會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。如惡心嘔吐等反應(yīng)也是肺癌患者考慮接受化療時(shí)主要擔(dān)心的問題之一。5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松為臨床常用的止吐方案。

肝功能：由于化療藥物會(huì)造成肝功能的損傷，所以對(duì)于生化指標(biāo)的監(jiān)測(cè)也是必須進(jìn)行的，若出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能受損時(shí)應(yīng)當(dāng)及時(shí)停止化療。另外，臨床有多種保肝降酶藥物可供使用，如解毒藥谷胱甘肽、肝細(xì)胞膜穩(wěn)定劑多烯磷脂膽堿、促肝細(xì)胞生長藥門冬氨酸鉀鎂等。

腎功能：在化療治療過程中進(jìn)行水化和利尿有助于稀釋尿液中的藥物代謝物，從而降低藥物對(duì)泌尿系統(tǒng)的損害。

3 化療毒副反應(yīng)的傳統(tǒng)中醫(yī)治療及研究進(jìn)展

劉敏[6]對(duì)60名接受手術(shù)后化療的非小細(xì)胞肺癌患者化療前后的中醫(yī)證型變化進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)連續(xù)化療1-2周期時(shí)，辯證為肺脾兩虛型的患者，共36人，占比60.0%，為最多；次之為辯證為氣虛痰濕型的患者，共12人，占比20.0%；辯證為氣滯血瘀及氣陰兩虛型者均為5人，占比8.3%；辯證為脾腎兩虛型者，占比2.2%。連續(xù)化療3-4周期時(shí)，辯證為肺脾兩虛型的比例由60.0%下降為41.7%，仍占比最高，而氣虛痰濕型占比升至23.3%，脾腎陽虛型占比由2.2%升至16.7%；而氣陰兩虛型及氣滯血瘀型占比分別是15.0%、3.3%。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者連續(xù)接受化療5-6個(gè)周期時(shí)，辯證為脾腎陽虛型的患者人數(shù)增長趨勢(shì)明顯，由之前的16.7%升高為55.0%；屬氣陰兩虛型者占比由15.0%升高為20.0%；而肺脾兩虛、氣滯血瘀、氣虛痰濕型所占比例分別減少至8.3%、1.7%、15.0%。從以上數(shù)據(jù)可以得出：接受化療的非小細(xì)胞肺癌患者受藥物影響可出現(xiàn)的中醫(yī)證型主要有肺脾兩虛、氣虛痰濕、氣滯血瘀、氣陰兩虛、脾腎陽虛，以上5種中醫(yī)證型皆屬虛證。化療初期對(duì)肺脾之氣的耗傷嚴(yán)重，易引起肺脾兩虛，應(yīng)用化療藥物過久則會(huì)進(jìn)一步傷及脾腎陽氣，導(dǎo)至脾腎陽虛，痰濕內(nèi)停。陽氣耗傷則陰無以生，陰不足則陽無以化，故化療后期氣陰兩虛者也逐漸增多，且陰陽互損，導(dǎo)致患者元?dú)怆y以恢復(fù)。

中醫(yī)認(rèn)為：癌腫的形成是由于機(jī)體在正氣不足的基礎(chǔ)上或是受到外來邪氣的影響，或是飲食勞倦情欲所傷，導(dǎo)致氣滯、血瘀、痰凝、濕滯，日久不化則與邪毒共結(jié)為癥瘕，進(jìn)一步阻礙氣血津液的運(yùn)行，更傷正氣。因內(nèi)結(jié)癥瘕的患者本因虛而致病，故無法靠其本身之正氣以祛邪，需要以外來之藥物攻逐邪氣，破血滌痰消癥，化療藥物便屬此藥力峻猛攻邪之品，但在攻邪的同時(shí)也必然會(huì)耗傷正氣，造成治療上的矛盾，故對(duì)于化療后肺癌患者的用藥后的中醫(yī)調(diào)護(hù)，原則應(yīng)當(dāng)以扶正為主，適當(dāng)配以活血行氣祛邪之品。

脾肺共同參與宗氣的形成，宗氣盛則一身之氣盛，既能充養(yǎng)全身，亦能驅(qū)散邪氣；宗氣衰則一身之氣衰，人體則會(huì)無法自養(yǎng)，外感內(nèi)傷飲食之邪氣亦難以去除?；熕幬锱c癌毒共同耗傷脾肺之氣，雖癌毒因藥力可在一定程度上去除，但宗氣生成卻進(jìn)一步受損，不利于氣血津液的運(yùn)行，故出現(xiàn)咳嗽無力，氣喘，動(dòng)則加重，體虛自汗，食少便溏，納差乏力，聲低懶言，舌淡苔白或有齒痕，脈細(xì)弱等。此時(shí)可用“培土生金”之法補(bǔ)益脾肺，組方中加如健脾益氣之品，如：人參、黨參、山藥、黃芪、白術(shù)等?！端貑枴そ?jīng)脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺?！逼⒅鬟\(yùn)化亦體現(xiàn)在對(duì)于人體水液代謝的影響上，脾氣虛則不能有效運(yùn)化水液，水液不能上輸于肺，肺氣便不能將水液布散于全身，也不能將其下輸于腎及膀胱，潴留于人體之中，久則化濕生痰，進(jìn)一步阻礙氣機(jī)運(yùn)行，脾肺受損，則使肺宣降失常而出現(xiàn)咳嗽，咳痰，痰量多、色白、質(zhì)稠，甚則喉間痰鳴，胸悶喜嘔，糞便黏滯等。培土生金法亦能通過健運(yùn)脾肺之氣來促使痰濕得化，亦可以在此基礎(chǔ)上加用祛濕化痰之品，如：陳皮、半夏、茯苓、竹茹、薏苡仁、瓜蔞、旋覆花等，又可加用如：木香、厚樸、枳實(shí)、砂仁、佛手等行氣之品，幫助氣機(jī)的運(yùn)行，一補(bǔ)一行一化相得益彰，使脾肺之虛得補(bǔ)，痰濕之邪得清。

化療后期，因癌毒與藥毒影響機(jī)體日久，正氣進(jìn)一步損傷，傷及氣陰及脾腎之陽，出現(xiàn)氣陰兩虛或是脾腎陽虛，如出現(xiàn)喘促氣短，嗆咳，痰少質(zhì)黏，胃脘痞滿，食后尤甚，食欲不振，面色蒼白，煩熱，口干，乏力，舌紅、苔少，邊有齒印，脈細(xì)數(shù)等氣陰兩虛之象時(shí)，應(yīng)對(duì)應(yīng)使用益氣養(yǎng)陰之品，如：人參、天冬、麥冬、生地、玄參、百合、天花粉、石斛等。如出現(xiàn)脾腎陽虛的癥狀如：面色晄白，形寒肢冷，腰膝酸軟，腹中冷痛，久瀉久痢，五更泄瀉，下利清谷，或是小便不利、肢體浮腫，或見小便頻數(shù)，余瀝不盡，夜尿頻多，舌淡胖或邊有齒痕，舌苔白滑、脈沉細(xì)無力，則應(yīng)當(dāng)予以補(bǔ)腎健脾之方藥，如：干姜、肉桂、補(bǔ)骨脂、仙靈脾、吳茱萸等。因癌腫作為實(shí)性的有形病邪可阻礙機(jī)體氣血津液的運(yùn)行，導(dǎo)致氣滯血瘀的出現(xiàn)，化療藥物的藥毒通過耗傷正氣進(jìn)一步加重了這一現(xiàn)象，故在補(bǔ)充正氣的同時(shí)，可適當(dāng)加入活血化瘀、通經(jīng)絡(luò)的藥物，如：桃仁、紅花、川芎、地龍、赤芍、丹參、三七等。因患者脾胃虛弱，胃納不佳、脾運(yùn)補(bǔ)健，難以腐熟水谷飲食，從當(dāng)中攝取精微，形成宗氣，還易受無法徹底消化食物的刺激而再次出現(xiàn)惡心、嘔吐等不適癥狀，故亦可借助消食化積的藥物，助其受納水谷飲食，如：雞內(nèi)金、神曲、山楂、麥芽、萊菔子等。

使用具有補(bǔ)益功效的中草藥對(duì)出現(xiàn)毒副反應(yīng)的患者進(jìn)行治療，在此基礎(chǔ)上臨證加減，能夠促使其恢復(fù)正氣，協(xié)助患者陰陽轉(zhuǎn)復(fù)，使一身元陰元陽消長轉(zhuǎn)化，以滋生正氣，既能幫助患者驅(qū)散病邪，亦能增強(qiáng)其對(duì)化療藥毒的抵抗能力，使得抗腫瘤治療能夠順利進(jìn)行，對(duì)于患者的預(yù)后及生活質(zhì)量有較大改善。

中醫(yī)治療化療毒副反應(yīng)的現(xiàn)代研究：

（1）骨髓抑制：戴漢源[7]等研究了補(bǔ)腎、健脾、活血分別對(duì)骨髓抑制貧血小鼠對(duì)骨髓抑制小鼠EPO及EPOR、mRNA表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)六味地黃湯和補(bǔ)中益氣湯能夠顯著提升骨髓抑制小鼠的EPO mRNA和EPOR mRNA的表達(dá)水平，從而通過JAK/STAT和Ras/MAP激酶等信號(hào)傳導(dǎo)途徑促進(jìn)紅系祖細(xì)胞的存活、增殖與分化。

（2）消化道反應(yīng)：寧晚玲[8]等研究了附子理中湯對(duì)脾陽虛大鼠AQP4-ANP-pGC軸的影響，發(fā)現(xiàn)附子理中湯可升高脾陽虛模型大鼠的AQP4，ANP含量與AQP4 mRNA 表達(dá)。結(jié)合相關(guān)研究結(jié)論，提示附子理中湯可能通過調(diào)節(jié)AQP4-ANP-pGC 通路中AQP4和ANP的含量，減慢大鼠胃腸的蠕動(dòng)，促進(jìn)胃腸黏膜對(duì)水、氯化鉀的吸收，從而改善其癥狀及消化道病變。

對(duì)于中醫(yī)藥治療化療毒副反應(yīng)在分子水平上的現(xiàn)代科學(xué)研究，更加有力的證明了傳統(tǒng)中醫(yī)藥對(duì)于肺癌患者生命健康及生活質(zhì)量的改善有著重要的價(jià)值和極大的潛力。

4 總結(jié)

化療藥物為諸多肺癌患者帶來了福音，然而其毒副反應(yīng)也對(duì)患者造成了許多治療和生活上的困擾?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于化療藥物毒副反應(yīng)的治療手段尚為有限，應(yīng)用較為廣泛普遍的有用于止吐的5-HT3受體拮抗劑、皮質(zhì)類固醇激素；用于治療化療后骨髓抑制的各種細(xì)胞集落刺激因子（CSF）；用于治療肝功能損傷的各類保肝降酶藥物等，目前世界各個(gè)醫(yī)學(xué)組織也在尋找更多的新方法應(yīng)對(duì)化療藥物的毒副反應(yīng)。而傳統(tǒng)中醫(yī)可以從其特有的角度對(duì)各種化療毒副反應(yīng)進(jìn)行辨證施治，從中醫(yī)角度對(duì)化療后所出現(xiàn)的毒副反應(yīng)進(jìn)行辯證分析，可以發(fā)現(xiàn)證型以虛證為主，這是由于化療藥物攻邪之力峻猛，使用時(shí)會(huì)耗傷正氣，固對(duì)于化療藥物毒副反應(yīng)的治療，應(yīng)當(dāng)以扶正固本為主，亦應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者的實(shí)際情況適當(dāng)配伍其他功效的中草藥，以優(yōu)化治療方案。臨床上，中醫(yī)治療化療副反應(yīng)有著辯證靈活，可進(jìn)行個(gè)體化治療，針對(duì)性強(qiáng)，效果好，經(jīng)濟(jì)方便等治療優(yōu)點(diǎn)，且現(xiàn)如今對(duì)于中藥制劑治療化療毒副反應(yīng)的研究已經(jīng)深入到了分子層面，中醫(yī)藥在此領(lǐng)域的所具備的價(jià)值非常令人期待。