腦微出血的相關性研究

杜云鵬，殷旭華

（1.內蒙古醫(yī)科大學，內蒙古 呼和浩特；2.內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，內蒙古 呼和浩特)

1 腦微出血（Cerebral MicrobleedsCMBs)

腦微出血是在T2加權梯度回波（GRE）序列或磁敏感序列（SWI）上發(fā)現(xiàn)的直徑小于10 mm、低信號、卵圓形或類圓形區(qū)域。嚴格的腦葉性微出血常提示腦淀粉樣血管?。–AA），而位于腦深部的微出血可能與高血壓病引起的腦小動脈硬化有關,對伴有CMBs的缺血性腦卒中患者口服抗血小板藥物可以使顱內出血風險增加。在關于缺血性卒中的人群研究表明CMBs可增加卒中后顱內出血和缺血性卒中復發(fā)的發(fā)病率，并且隨著CMBs數(shù)量的增加發(fā)生顱內出血的風險比缺血性卒中復發(fā)的風險要大。CMBs被越來越多的研究證明在認知功能衰退過程中起著核心作用并且有人認為通過研究CMBs可以闡述腦血管疾病與認知功能減退、癡呆之間的關聯(lián)[1], 但關于CMBs發(fā)病機制仍不明，因此需要進一的研究CMBs的發(fā)病機制、危險因素及其在認知功能減退、癡呆和阿爾茨海默病（AD）中的作用。

2 腦微出血（CMBs)的危險因素

CMBs健康人群研究中可觀察到，健康青年受試者CMBs的患病率要遠低于健康老年受試者，CMBs的患病率在健康老年人群中約為24%至56%[2]，隨著影像學的發(fā)展可以預測未來會有越來越多的CMBs患者被發(fā)現(xiàn)。盡管近年來對CMBs研究越來越多并且越來越重視，但CMBs的發(fā)病機制和CMBs發(fā)病率隨年齡增長而急劇增加的機制尚未得到很好的解釋，而且目前沒有明確的有效方法用于治療或預防CMBs。高血壓是CMBs的另一個危險因素并且收縮壓要比舒張壓對腦微出血的患病率影響要大,有研究發(fā)現(xiàn)高血壓幾乎只增加老年人群和老年實驗動物CMBs患病率[3]。

腦淀粉樣血管病和阿爾茨海默?。ˋD）也是CMBs的的危險因素，在AD患者中CMBs的發(fā)病率約為26-48%，并且在AD患者中CMBs常表現(xiàn)為多發(fā)。目前關于AD發(fā)病機理主要是淀粉樣蛋白-β（A-β）、tau15誘發(fā)的血管活性、血管毒性導致的血管病變。動物研究表明Aβ和tau15會導致血腦屏障的破壞,雖然血腦屏障的破壞發(fā)生在AD早期，但它與AD經典生物標志物Aβ和tau的變化（也是在癡呆之前發(fā)生的）之間的關系尚不清楚[4]，CMBs對于AD患者具有重要的臨床意義因為它們可能加劇AD患者認知功能下降的速度，同時還可以預測AD患者未來發(fā)生腦出血的概率。AD患者CMBs的部位與CAA血管病變的位置呈相似分布，在伴有腦微出血的AD患者中通常合并CAA的發(fā)生。

糖尿病患者發(fā)生缺血性卒中是非糖尿病患者的兩到三倍，同時還有研究表明糖尿病患者發(fā)生出血性卒中發(fā)病率大約是不伴有糖尿病患者的1.5倍。缺血性腦卒中患者尸檢研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者更易在椎基底動脈系統(tǒng)如：腦橋、丘腦發(fā)生腔隙性梗死同時常合并顱內頸內動脈疾病。糖尿病患者內皮中的一氧化氮合酶活性降低導致一氧化氮產生減少從而誘發(fā)內皮功能和血管舒張功能障礙進一步引起顱內血腦屏障（BBB）破壞誘發(fā)CMBs[5]。

高同型半胱氨酸血癥（HHcy）是腦血管病和認知功能障礙的危險因素，在5-10%的健康人群和40%的外周血管疾病患者可有HHcy輕至中度升高，而在90%血液透析患者可發(fā)現(xiàn)HHcy升高，氧化還原失衡可能是HHcy相關的腦血管功能障礙的發(fā)病機制。HHcy可誘導人類和嚙齒動物的血腦屏障（BBB）的破壞，在嚙齒動物模型中即使Hcy水平的亞臨床升高，也會導致包括白蛋白和內源性免疫球蛋白在內的血漿蛋白大量從血管內滲出，并導致腦皮質下梗塞和智能下降。流行病學研究表明，高同型半胱氨酸血癥在認知損害前出現(xiàn)，總的來說這些調查研究暗示HHcy可以損傷腦神經元，但是目前仍不是很清楚HHcy是如何破壞血腦屏障和使腦功能下降。 另一項關于HHcy小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)在Hcy水平升高后降低Hcy并不會阻止神經血管疾病的發(fā)展，在許多臨床試驗中通過補充B族維生素以降低Hcy水平并不能有效逆轉與HHcy相關的病理變化。在研究中發(fā)現(xiàn)年輕的HHcy小鼠中血腦屏障通透性明顯增加，但沒有表現(xiàn)出腦組織病理學變化或認知障礙直到HHcy小鼠晚年時才開始出現(xiàn)認知障礙和腦組織病理變化。因為HHcy誘導BBB的病理進程長，所以在二級預防中通過降低HHcy無法起到逆轉病情的作用[6]。但在這些項研究中并沒有闡述在老年HHcy小鼠進行二級預防是否可以降低腦神經病理進展的速度或認知障礙下降的速度，因此是否在老年人群二級預防中使用B族維生素以降低HHcy應再以后的研究中進行深入的研究，同時上述研究也進一步的提示對年輕的HHcy人群給予口服B族維生素降低HHcy的必要性。

3 CMBs的臨床表現(xiàn)

CMBs可導致認知功能下降和步態(tài)異常,并增加未來發(fā)生腦卒中的風險[7]。CMBs臨床表現(xiàn)取決于多種因素，主要與CMBs的數(shù)量、位置有關，對CMBs與認知功能的橫斷面研究表明，CMBs主要影響腦的執(zhí)行能力、注意力和腦的處理速度[8]。CMBs還可以導致卒中后患者情緒不穩(wěn)，如疲勞感、抑郁，甚至出現(xiàn)自殺，同時可降低卒中患者認知功能的恢復。因此，有必要對CMBs發(fā)病機理及其影響智能下降的機制進行更深的研究，并且還應研究在認知功能損害的人群中預防CMBs發(fā)生、發(fā)展是否有助于延緩或抑制認知功能下降。

CMBs的臨床表現(xiàn)取決于它們的位置[8]，一項薈萃分析表明，位于腦葉、基底節(jié)和丘腦中的CMBs與認知功能下降有關，位于顳葉的CMBs可導致記憶力下降和注意力損害相關，而額葉CMBs可導致記憶力、思維速度和注意力的損害[9]。腦深部的CMBs被證明與注意力、執(zhí)行功能[10]有關，位于左側半球的CMBs可與抑郁情緒有關，盡管取得了這些進展，但應注意到根據(jù)CMBs的位置建立的認知關聯(lián)存在如下限制：所使用的影像條件的限制，實驗樣本量的限制、認知測試患者受教育水平的不同及認知測量功具對認知功能下將程度的敏感性。在許多橫斷面臨床研究中，由于樣本量的缺乏和測量工具對認知功能下降程度的敏感性較低，不能觀察到少量的微出血對認知功能的影響，CMBs對認知功能的影響也受到腦部其它病理的影響例如：腦室周圍的白質疏松等。一些關于認知功能的其它研究也表示，CMBs不是認知功能下降的唯一原因決定因素，而是嚴重血管和神經退行性病變的繼發(fā)性產物[11]。CMBs對認知功能損害的機制可能有：CMBs可以導致相鄰區(qū)域腦神經元和星形細胞通信中斷，破壞大腦中神經網絡結構并且還可以引起局部的炎癥反應，損傷血腦屏障并激活小膠質細胞和血管周圍的巨噬細胞。

目前認知評估的方法缺乏一致性所以導致對CMBs患者認知功能障礙測定存在差異。神經心理學測試（包括評估：言語和記憶、命名、速度和注意力以及執(zhí)行功能等）研究表明CMBs和認知功能下降之間存在顯著相關性。雖然有一些研究未能證明CMBs和認知障礙之間有明確的聯(lián)系，但這些研究通常是由于研究的樣本量過少或其所使用的評估方法對認知功能下降缺乏敏感性。例如，許多研究用MMSE來評估認知功能，但其評分受教育水平的影響對受教育程度較高的人群進行評估，可能導致CMBs對智能影響表現(xiàn)出假陽性。因此，我們迫切需要一種經過驗證的、敏感性高的并且全面的認知評估方法用以評估CMBs對認知功能的損害。

臨床研究表明CMBs可導致步態(tài)功能障礙[12]，CMBs小鼠模型表明腦微出血可導致步態(tài)紊亂，這可能與CMBs的嚴重程度和數(shù)量有關。步態(tài)和平衡是由腦干、感覺系統(tǒng)（視覺、觸覺、前庭傳入神經）、大腦的感覺皮層、基底節(jié)、額葉和小腦的相互作用決定的，發(fā)生在這些區(qū)域的CMBs可導致步態(tài)和平衡障礙。因此需要更加靈敏的步態(tài)分析方法來檢測哪怕是CMBs導致的輕微的步態(tài)異常，以便更好的評估CMBs對步態(tài)的影響。

CMBs還可以預測缺血性卒中、AD、或接受抗血小板治療患者未來發(fā)生腦出血的風險，這些聯(lián)系表明CMBs和腦出血可能具有相似的細胞和分子機制。并且還有研究發(fā)現(xiàn)對于伴有CMBs的心血管疾病的患者較不伴有CMBs心血管疾病的患者未來愈后要差。

4 CMBs發(fā)病機制

（1）腦血管系統(tǒng)細胞外基質降解、合成障礙

細胞外基質在腦血管壁的抗牽張能力上有著重要的作用，其主要成分為膠原蛋白和彈性蛋白。細胞外基質組織成三維網絡結構并與血管平滑肌細胞相連。早期關于腦血管病的研究中發(fā)現(xiàn)自發(fā)性腦出血與腦血管的微小動脈瘤破裂有關，并提出一種假說：小動脈的退化或炎性反應消弱了血管壁的結構因此導致微小動脈瘤的形成，同時認為細胞外基質的破壞和減弱是CMBs發(fā)生發(fā)展的關鍵因素。在動物實驗中觀察到注射細胞外基質降解酶會導致實驗動物發(fā)生腦出血。此外，在患有影響細胞外基質的遺傳疾病中也經常出現(xiàn)包括CMBs在內的腦出血發(fā)生如：Ehlers-Danlos綜合征[13]、 COL1A1和COL1A2突變。大腦動脈MMP2作用底物（膠原蛋白I，II，III，IV，VII，X），MMP3作用底物（膠原蛋白II，IV，IX，X，X），MMP8作用底物（膠原蛋白I，II，III，VII，VIII，X），MMP9作用底物（膠原蛋白IV，V），MMP12作用底物（彈性蛋白，纖維連接蛋白，膠原IV）和MMP13作用底物（膠原蛋白I，II，III，IV，IX，X）受體，這些底物均可被基質金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）降解，損害腦血管系統(tǒng)的結構完整性使其抗動脈壓力能力減弱誘發(fā)CMBs。高血壓誘導的CMBs小鼠模型的研究表明，CMBs發(fā)病機制涉及通過上調氧化應激依賴的MMPs（如MMP2和MMP9）的活性來削弱血管壁結構導致CMBs發(fā)生和發(fā)展。其它證據(jù)表明，除了循環(huán)因素（如血管緊張素II）外與高血壓相關的血液動力學的變化也會刺激血管平滑肌細胞產生活性氧ROS[14]。當腦血管管腔內壓力增加時可激活平滑肌細胞中的NADPH氧化酶，它促進平滑肌細胞中的線粒體產生活性氧（MtROS）。腦血管氧化應激反應可導致內皮功能障礙和MMPs激活，它們使腦血管平滑肌細胞萎縮和膠原、基底膜彈性成分降解，這些結構的變化削弱了腦微血管管壁并促使了CMBs形成。高血壓促進腦血管系統(tǒng)中氧化應激反應的機制是多方面的，在伴有CMBS小鼠的模型中發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能抑制和減少輕高血壓誘導的氧化應激反應并能減弱MPP的激活，更重要的是白藜蘆醇能減弱線粒體產生ROS同時它還能提升依賴NRF2抗氧化應激途徑的表達[15]。更多的研究表明MPPs的表達可以抑制和降低NO生物利用度，MMPs的活化為不同疾病發(fā)生CMBs提供了共同的發(fā)病理基礎，在CCA小鼠模型中增加MMP9的表達可以誘導腦出血，有研究發(fā)現(xiàn)MMPs和低水平的基質金屬蛋白抑制劑（TIMPs） 可能促進了AD的發(fā)生或發(fā)展[16]，在抗β免疫球蛋白治療后發(fā)現(xiàn)可使MMP表達增強并促進CMBs的發(fā)生。在小鼠模型中觀察到高水平的蛋氨酸飲食或者高同型半胱氨酸血癥可以誘導MMP2 和MMP9表達并能促進CMBs的發(fā)生，血壓升高時健康人體通過血管壁中的平滑肌細胞來調節(jié)細胞外基質的合成或降解以預防管壁破裂，然而病理條件下?lián)p傷了這種調節(jié)機制從而導致腦出血或CMBs的形成。

膠原纖維在防止腦小動脈管壁彈性成分過度損傷方面起著至關重要的作用，雖然它們很重要但是關于高血壓等病理因素是如何影響腦血管壁中各種膠原的表達、合成的機理尚不清楚。由于注射外源性彈性蛋白酶和膠原酶均可導致腦出血，而活化的MMPs亦可降解彈性蛋白和膠原蛋白，因此應對彈性蛋白和膠原含量、功能在預防腦小動脈破裂或CMBs發(fā)生發(fā)展中的具體作用進行更近一步的研究。

在用血管緊張素II處理的小鼠中可觀察到賴氨酰氧化酶對ECM的調節(jié)失調，表明其在高血壓介導的動脈重塑或動脈硬化中可能起著重要的作用。在原發(fā)性高血壓誘導的小鼠模型中也觀察到動脈內膜彈力層的破裂和賴氨酰氧化酶失調與腦卒中的發(fā)生有關，在此項實驗中用β-氨基丙腈抑制賴氨酰氧化酶所介導的膠原和彈性纖維交聯(lián)后小鼠腦內自發(fā)性出血的趨勢明顯增[18]。因此有必要對賴氨酰氧化酶在CMBs發(fā)病機制中的作用進行進一步的研究，并確定促進CMBs發(fā)生的其它危險因素是否與賴氨酰氧化酶的活性或表達改變有關。

（2）血管平滑肌細胞的改變在CMBs發(fā)病中的作用

腦小動脈、微動脈與其它動脈不同，腦小脈、微動脈牽張能力主要是依靠血管壁中的平滑肌細胞。當腦小動脈萎縮時可誘導管壁中的平滑肌細胞減少，在腦淀粉樣血管病中也可觀察到小動脈平滑肌細胞的丟失[19]，腦小動脈萎縮可能是因為循環(huán)中的IGF-1缺乏，在缺乏IGF-1的小鼠模型中可觀測到腦小動脈萎縮。血壓長期升高時導致健康受試者腦動脈管壁增生，這是一種生理的自身調節(jié)能力有證據(jù)表明在IGF-1缺乏的人群中這種生理反應可能會更易誘發(fā)CMBs。Lipohyalinosis（也稱為“纖維蛋白樣壞死”）主要因炎癥和屏障結構的破壞導致血漿成份滲出并在血管壁中沉積所致，高血壓患者中可見這種病理變化，其主要影響大腦的深穿支動脈。小動脈玻璃樣變性在高血壓患者中也非常多見，其病理特征主要是大量膠原在基底膜周圍沉積導致小動脈壁增厚，引起血管壁彈性降低并易于破裂促進CMBs形成。

（3）大動脈硬化和脈壓差增大促進CMBs發(fā)生

健康人群中的彈性動脈（主動脈和大動脈）在心臟收縮中通過韋德克瑟爾效應（Windkessel-effect）緩沖由于心臟跳動而造成的血壓波動，當動脈長期暴露如：高血壓、高脂血癥和糖尿病等危險因素環(huán)境中，會引起動脈硬化使血管壁彈性減弱而損害韋德克瑟爾效應導致脈壓增大。有報道稱當脈動壓力增加時硬化的大動脈可使過多的脈動壓力傳遞到大腦微循環(huán)遠端導致CMBs形成。有研究表明脈動壓力在動脈硬化的患者中可向大腦微循環(huán)傳遞過多的壓力[20]，同時還可以破壞血腦屏障促使CMBs形成?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)與以下假設一致，即動脈硬化引起近端阻力動脈自主調節(jié)功能的受損可使壓力波在腦循環(huán)中無明顯衰減的傳播到腦微循環(huán)，從而促使微血管損傷引起一系列疾病。

（4）肌源性調節(jié)能力保護受損

當脈動壓力增高時，大腦動脈通過自主調節(jié)保護腦微動脈防止其發(fā)生破裂。大腦近端阻力動脈的肌源性反應，在抑制高壓波幅和減少壓力傳遞引起的微動脈損傷方面起著重要的作用。在健康個體中當高壓血流通過近端阻力動脈時壓力有較大幅度的下降，這樣就使脈動壓力在到達腦微循環(huán)時變的平緩，在一些關與腦肌源性調節(jié)能力受損的小型試驗中腦肌源性調節(jié)受損的患者做一些常見的動作可能會導致不良的結果，例如舉重、向充氣裝置吹氣、劇烈咳嗽、嘔吐、排便等，這些情況下的胸腔內壓力會急劇增加到150毫米汞柱以上胸腔內的壓力會傳遞到循環(huán)系統(tǒng)由此產生的壓力波會到達腦動脈。雖然在正常情況下這些情況是無害的，但如果這種短暫的腦動脈壓力上升伴隨著情緒的變化，如：憤怒、興奮和震驚時可能會對腦微動脈產生超負荷的壓力。當近端小動脈受生理或病理的原因導致的肌源性反應受損時，會使壓力波傳無明顯衰減的導到腦遠端微血管系統(tǒng)，導致CMBs的發(fā)生。值得注意的是在動脈血壓升高時也會導致靜脈系統(tǒng)壓力增高，這可能與血腦屏障的破壞有關，用去氧腎上腺素誘導的大鼠發(fā)生急性高血壓觀察到軟腦膜小動脈壓力增加約47 mmHg，軟腦膜靜脈壓力約增加20 mmHg[21]。腦小靜脈管壁較薄當壓力大幅度升高時很可能會導致靜脈系統(tǒng)發(fā)生微出血，有實驗證據(jù)表明在健康個體中腦動脈可以通過包括壓力誘導的肌源性收縮和血管向心肥厚等機制很好的適應高血壓環(huán)境下血液動力學改變，保護大腦微循環(huán)使其免受壓力誘到的損傷。壓力誘導的腦動脈肌源性收縮形成的細胞機制包括血管收縮劑20-羥-二十烷四烯酸（20-HETE）分泌增加，BKCa通道被抑制，以及LCA和TRPC通道的激活。有證據(jù)表明，由于腦血管平滑肌細胞中20-HETE、TRPC6失調會降低腦動脈肌源性收縮的能力，這樣可能會使高血壓損傷腦微循環(huán)產生CMBs。Richard Roman博士在20-HETE產生缺陷的遺傳的大鼠中發(fā)現(xiàn)腦肌源性受損會誘發(fā)腦微血管損傷。高血壓患者和非高血壓患者的CMBs部位不同，高血壓引起的CMBs主要位于大腦深部或幕下。有研究報道稱由于腦血管局部解剖差異決定了與高血壓誘發(fā)CMBS的好發(fā)部位，在腦深部和幕下區(qū)域腦穿通動脈來自大腦中動脈和大腦后動脈，由于它們近端阻力血管要比其它區(qū)域腦阻力血管短這導致其更容易受到血壓突然變化的影響。

5 CMBs的未來展望

雖然目前對CMBs的檢測、診斷和預后的研究越來越多，但發(fā)病機制和預防措施仍不是很明確。應進一步的對在高血壓、高齡、高同型半胱氨酸血癥等危險因素環(huán)境中CMBs是如何發(fā)生，發(fā)展的進行更深入的研究并且未來對CMBs的研究應以治療或預防其發(fā)生、發(fā)展為主。許多研究已經指出，活性氧（ROS）引起的微血管氧化應激反應和機體抗氧化機制失調可以作為治療CMBs的生物靶點，同時對于需要氧化反應激活的MMP的干預也是預防CMBs重要的治療方向。炎癥細胞以及炎癥因子在CMBs發(fā)病機制中的作用仍不是很明確，但有研究指出炎癥及其炎癥因子、肌源性自身調節(jié)能力的下降和內皮功能障礙共同促進了CMBs的發(fā)生。有些疾?。ㄈ纾禾悄虿。┛捎绊憙绕ぜ毎木o密連接蛋白使內皮屏障功能受損誘發(fā)CMBs的發(fā)生[17]。在腦血管損傷的斑馬魚模型中提出巨噬細胞可能抑制CMBs的自身修復，但其原理仍不清并且需要對實驗對象進行長期觀察以證明此結論。在臨床實踐中應強調控制血壓的重要性（確定最佳的血壓水平）和對相關危險因素進行生活方式的改變以控制危險因素的發(fā)展（例如：糖尿病患者應控制飲食）同時還應對相關生物靶點進行干預（例：改善內皮功能，減輕血管炎癥，控制血壓等）可能是相對有效的，因此在治療的過程中聯(lián)合使用血管保護藥物和其它干預措施是可取的。臨床研究還應闡明常用藥物（例如他汀類藥物、抗凝劑、阿司匹林）或溶栓劑和CMBs之間的之間的聯(lián)系。最后，應通過縱向研究提高我們對CMBs在各種病理條件下預后程度的認識以及CMBs與認知功能障礙和步態(tài)異常之間的因果關系。