腋窩淋巴結(jié)手術(shù)對Ⅳ期乳腺癌預(yù)后影響的Meta分析

趙玉潔，彭楠茜，吳 明，陳 波

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科，遼寧 沈陽 110001)

5%～10%的乳腺癌患者在初次診斷時已遠處轉(zhuǎn)移[1]。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，Ⅳ期乳腺癌患者僅在發(fā)生出血、感染等并發(fā)癥時才采用原發(fā)腫瘤切除(primary tumor resection,PTR)[2]。系統(tǒng)治療包括化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等是Ⅳ期乳腺癌的主要治療方法[3]。目前尚無足夠數(shù)量的研究證明手術(shù)可以提高Ⅳ期乳腺癌患者的總生存率。一些回顧性研究和Meta分析表明，PTR能夠改善Ⅳ期乳腺癌的預(yù)后[4-5]。因此，對于Ⅳ期乳腺癌患者是否行手術(shù)治療尚存爭議。

近年來，在Ⅳ期乳腺癌治療中，手術(shù)的應(yīng)用趨勢有所變化。自1990年至2010年，Ⅳ期乳腺癌患者手術(shù)率逐年下降。但是為了明確腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph nodes,ALNs)的轉(zhuǎn)移狀態(tài)，接受ALNs手術(shù)的患者比例反而有所提高[6]。目前，在對Ⅳ期乳腺癌患者進行手術(shù)治療時，在哪種情況下對腋窩淋巴結(jié)進行清掃存在較大爭議。由于選擇偏倚，通常認(rèn)為接受手術(shù)治療的患者具有較低的腫瘤負(fù)擔(dān)[7]。但是一項基于監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫的研究認(rèn)為ALNs陽性患者更容易接受手術(shù)治療，且ALNs分級越高(N2～N3)，手術(shù)率越高[8]。不同的乳房手術(shù)方式同樣會影響ALNs手術(shù)的選擇。Ⅳ期乳腺癌患者在進行全乳切除術(shù)時，選擇ALNs手術(shù)比例、切除數(shù)量和ALNs陽性率均高于接受保乳手術(shù)的患者[8]。因此，需要對Ⅳ期乳腺癌患者是否行ALNs手術(shù)開展進一步研究，以期為患者選擇最佳手術(shù)方案。

在目前開展的對Ⅳ期乳腺癌手術(shù)治療作用的預(yù)后進行評估的隨機對照試驗中，由于納入的患者數(shù)量較少，且未對ALNs手術(shù)作用進行有效分析，無法準(zhǔn)確評估ALNs手術(shù)對Ⅳ期乳腺癌預(yù)后的影響。同時，到目前為止，尚無相關(guān)的Meta分析。本研究從統(tǒng)計學(xué)角度分析行ALNs手術(shù)是否會改善Ⅳ期乳腺癌患者的預(yù)后，以期為Ⅳ期乳腺癌患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

在PubMed、Embase、the Cochrane library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)中英文文獻。中文檢索詞：Ⅳ期乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、手術(shù)、原發(fā)腫瘤切除、局部治療；英文檢索詞：stage Ⅳ breast cancer、metastatic breast cancer、surgery、primary tumor resection、loco-regional therapy。為了擴大檢索范圍，我們查閱了相關(guān)原始研究的參考文獻、會議、摘要和評論。檢索時間限定在2020年5月之前。所有檢索策略均按照系統(tǒng)評價和Meta分析指南(PRISMA)的首選報告項目進行[9]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)于初診Ⅳ期乳腺癌患者的隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCTs)、臨床回顧性研究和基于人群研究；②包括ALNs手術(shù)；③足夠的結(jié)果數(shù)據(jù)；④只有摘要但符合上述3項納入標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例報告、信件、評論、綜述和Meta分析；②未對ALNs手術(shù)組和僅進行乳房手術(shù)組的預(yù)后進行對比分析；③數(shù)據(jù)不完整或重復(fù)。如果研究來自同一數(shù)據(jù)庫[如SEER、National Center Database(NCDB)]則選擇樣本量最大且最新的研究。

最初檢索出7 078篇文獻。共有3篇RCTs和36篇回顧性研究報告了ALNs的外科治療。其中，3篇RCTs和26篇回顧性研究只提供了ALNs的外科治療方案，未進行具體的生存分析，故僅納入系統(tǒng)評價中，而不納入本Meta分析。其余10篇文獻中，4篇因未進行生存分析及提供特定的可參考數(shù)據(jù)被排除。最終納入6篇文獻[6,10-14]，其中5篇提供了3年以上生存率數(shù)據(jù)[6,10-12，14]，3篇提供了風(fēng)險比(Hazardrisk,HR)[6,13-14]，1篇僅提供了K-M生存曲線[10]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

1.2 數(shù)據(jù)提取

由2位研究人員嚴(yán)格按照文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進行文獻篩選，若產(chǎn)生歧義則由第3位研究人員做最終決定。提取每項研究的以下信息：研究基本信息(作者、發(fā)表年份、數(shù)據(jù)庫、隨訪時間、國家)，納入患者的基本信息(患者來源、ALNs狀態(tài)和手術(shù)類型)，報告的生存數(shù)據(jù)如HR、95%CI、3年和5年生存率。如果文章僅提供K-M生存曲線，根據(jù)Tierney等[15]發(fā)表的文章，從K-M生存曲線中提取相關(guān)數(shù)據(jù)，計算HR、ln(HR)、SeLn(HR)。

1.3 質(zhì)量評價

研究質(zhì)量采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)進行評估。每項研究包括選擇、可比性和結(jié)果在內(nèi)的各方面最多9分，0～5分的研究被定義為低質(zhì)量研究，而6～9分的研究被定義為高質(zhì)量研究[16]。當(dāng)2位研究人員意見不一致時，則由第3位研究人員進行最終決定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Stata 12.0和Review Manager 5.3軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。研究間異質(zhì)性通過Cochran’sQ檢驗和I2進行評估。如果異質(zhì)性檢驗P<0.1或I2>50%，認(rèn)為研究間異質(zhì)性較大，則采用隨機效應(yīng)模型進行合成分析；反之則采用固定效應(yīng)模型。Meta分析的結(jié)果以森林圖或數(shù)據(jù)表的形式報告。使用敏感性分析檢測個體研究對綜合結(jié)果的影響。由于最終只納入6項研究，因此沒有進行發(fā)表偏倚檢驗。檢驗標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本特征

本研究共納入了20 498例患者。納入研究的主要基本特征和NOS得分見表1。選擇ALNs手術(shù)干預(yù)患者的原發(fā)腫瘤大小與未選擇ALNs手術(shù)患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.73)，見表2。

表1 納入文獻的基本特征及NOS評分

表2 ALNs手術(shù)的原發(fā)腫瘤大小的選擇偏倚

2.2 總生存率

從3項研究中提取表明總生存率變量的HRs值，并從1篇僅提供K-M生存曲線的文獻中提取相應(yīng)的HRs值，共包括19 966例患者(表3)。比較進行ALNs手術(shù)和僅進行乳房手術(shù)患者的生存結(jié)果，結(jié)果顯示ALNs手術(shù)干預(yù)后患者總生存率改善，但研究存在極高的異質(zhì)性(HR=0.71，95%CI:0.52～0.95，P=0.02，I2=94%)，見圖2。2項基于人群的研究表明，與僅進行乳房手術(shù)的患者相比，進行ALND的患者總生存率提高了25%(HR=0.75，95%CI:0.53～1.05，P=0.09，I2=98%)，見圖2。Lane等[13]研究表明，進行SLNB的患者與僅進行乳房手術(shù)的患者相比，總生存率提高了8%(HR=0.92，95%CI:0.83～1.01，P<0.08)，見表3；進行SLNB的患者總生存率比進行ALND的患者降低了3%(HR=1.03，95%CI:0.94～1.13)。

圖2 ALNs手術(shù)組和僅進行乳房手術(shù)組總生存率比較森林圖

表3 ALNs手術(shù)組和僅進行乳房手術(shù)組總生存率比較

2.3 病死率

5項研究報告了3年生存率和5年生存率，共包括12 333例患者(表4)?？傮w而言，與僅進行乳房手術(shù)組相比，ALNs組術(shù)后病死率顯著下降(OR=0.44，95%CI:0.40～0.48，P=0.00,I2=39%)，見圖3。與僅進行乳房手術(shù)組相比，ALNs組的5年生存率在臨床回顧性研究(OR=0.53,95%CI:0.34～0.82,P=0.005,I2=45%)和基于人群的大樣本研究中都顯著提高(OR=0.44,95%CI:0.40～0.48,P=0.00)；但是在臨床回顧性研究中，ALNs組的5年生存率要低于基于人群的大樣本研究(圖3)。僅1項研究報道了3年生存率，與僅進行乳房手術(shù)組相比，ALND組的3年生存率顯著提高(OR=0.25,95%CI:0.11～0.54,P=0.00)。敏感性分析表明，雖然Wu等[6]的研究樣本量最大，但其余研究的總體效應(yīng)仍在95%CI內(nèi)。

圖3 ALNs手術(shù)組和僅進行乳房手術(shù)組病死率比較森林圖

表4 ALNs手術(shù)組和僅進行乳房手術(shù)組病死率比較

3 討論

關(guān)于應(yīng)用ALNs手術(shù)能否改善Ⅳ期乳腺癌患者的預(yù)后，一直存在爭論。Khan等[4]從美國國家中心數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計了1990～1993年16 023例Ⅳ期乳腺癌患者的資料，發(fā)現(xiàn)ALNs手術(shù)在提高總生存率上沒有明顯優(yōu)勢，但與部分乳房切除術(shù)相比，應(yīng)用全乳房切除術(shù)合并陰性切緣后聯(lián)合ALNs手術(shù)可提高生存率。與上述研究相反，一些研究者認(rèn)為全乳房切除術(shù)和陰性切緣提高了生存率，但與ALNs手術(shù)無關(guān)[17]。Ruiterkamp等[18]認(rèn)為，行ALND患者的生存率優(yōu)于未行ALND的患者，但這種差異僅限于原發(fā)腫瘤切除術(shù)后的第1年，且總生存率無顯著差異。本研究結(jié)果顯示，相較于僅進行乳房手術(shù)，ALNs手術(shù)能夠改善Ⅳ期乳腺癌患者的預(yù)后，這種效應(yīng)在ALND組更加明顯。

3.1 ALNs手術(shù)改善預(yù)后可能的原因

首先，臨床上已經(jīng)明確陰性切緣能夠改善預(yù)后。全乳房切除術(shù)比保乳手術(shù)更容易獲得陰性切緣，因此接受全乳房切除術(shù)的患者生存率更高[4]。同時，接受全乳房切除術(shù)的患者比接受保乳手術(shù)的患者更容易接受ALNs手術(shù)干預(yù)(78.5%vs.18.9%)[8]。因此，進行ALNs手術(shù)的患者(包括ALND和SLNB)較僅進行乳房手術(shù)的患者更容易獲得陰性切緣。這可能是ALNs手術(shù)改善預(yù)后的原因之一。其次，乳腺癌轉(zhuǎn)移部位和數(shù)量不同，預(yù)后也不同。轉(zhuǎn)移部位中，相對于腦轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移預(yù)后較好；轉(zhuǎn)移數(shù)量上，寡轉(zhuǎn)移的預(yù)后優(yōu)于多轉(zhuǎn)移灶患者[19]。由于選擇偏倚，存在這類部位轉(zhuǎn)移的患者更可能接受原發(fā)腫瘤的手術(shù)治療。這提示相較于腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和多轉(zhuǎn)移灶患者，肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移患者實施ALNs手術(shù)能夠更好地改善預(yù)后，但是這一觀點仍存在較大爭議。Wu等[6]認(rèn)為，肝轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移患者進行ALND后預(yù)后較好，而肺轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移患者在進行ALND后預(yù)后較差，寡轉(zhuǎn)移患者行ALND后預(yù)后最好。但Li等[20]持相反觀點，認(rèn)為手術(shù)確實提高了Ⅳ期乳腺癌某些特定部位轉(zhuǎn)移患者的生存率，但與ALNs手術(shù)無關(guān)。最后，我們認(rèn)為ALNs手術(shù)組同時接受放療的比例大于僅進行乳房手術(shù)組，這可能是ALNs手術(shù)組預(yù)后改善的原因之一。眾所周知，放療能夠改善患者預(yù)后。在手術(shù)組中接受局部放療的患者比例高于非手術(shù)組[21]，手術(shù)組35例未行ALNs手術(shù)的患者中，5例接受了腋窩放療，其總生存率高于未行腋窩放療的患者[5]。局部放療加用ALND的患者比例略高于不加ALND者。同時接受ALNs手術(shù)和放療患者較只接受其中1種治療的患者生存率更高(3年生存率:52.6%vs.46%，52.6%vs.41.5%)[22]。因此，我們認(rèn)為ALNs對Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后的改善更傾向于臨床選擇，而非該治療方案本身。

3.2 待解決的問題

待解決的問題：①缺乏RCTs。由于消除了選擇偏倚，RCTs優(yōu)于觀察性研究[23-25]。目前已有3篇RCTs報道了局部手術(shù)治療對Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后的影響。然而，在這些RCTs中，ALNs手術(shù)的選擇都是非隨機的，目前尚無關(guān)于這個主題的RCTs。②選擇何種腋窩淋巴結(jié)分期的患者進行局部治療能使患者獲益更高。淋巴結(jié)分期較高，患者預(yù)后較差。ALNs手術(shù)的應(yīng)用提高了淋巴結(jié)陽性、N分期較高(N2～N3)患者的生存率。為了獲得更好的預(yù)后，我們是否應(yīng)該精選患者(≥N2、≥T3或T2N1)，使這類患者從局部治療中獲益，目前尚存爭議[12]。③手術(shù)時機的選擇與患者Ⅳ期乳腺癌預(yù)后相關(guān)。接受全身治療后的患者更可能接受ALNs手術(shù)(54.2%vs.45.8%)[26]?；颊哌x擇ALND的比例與診斷時間有關(guān)，診斷時間短于9個月的患者選擇ALND的比例高于診斷時間超過9個月的患者[10]。然而，ALNs手術(shù)時機與預(yù)后的關(guān)系尚不清楚。④如何合理的應(yīng)用ALNs手術(shù)，選擇合理的手術(shù)范圍(SLNB或ALND)，在改善預(yù)后的同時提高生存質(zhì)量。由于腫瘤轉(zhuǎn)移和長期的系統(tǒng)治療，Ⅳ期乳腺癌患者的生活質(zhì)量普遍較低，其心理健康與生活質(zhì)量問題應(yīng)引起高度重視。有研究顯示，接受ALNs手術(shù)的乳腺癌患者更容易出現(xiàn)淋巴水腫、腋窩綜合征、麻木、疼痛、肩關(guān)節(jié)活動受限等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[27]。Quinn等[19]認(rèn)為，與SLNB相比，ALND沒有延長患者生存期(20.2個月vs.34.8個月，P=0.36)，可能是樣本量太小造成的。隨著治療技術(shù)的改進，SLNB在診斷腋窩狀況方面與ALND表現(xiàn)出相似的準(zhǔn)確性，且與ALND相比，SLNB術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率較低，患者生存質(zhì)量改善更明顯[28]。因此，如果SLNB能提高Ⅳ期乳腺癌患者的生存率，可能意味著SLNB可以廣泛應(yīng)用于Ⅳ期乳腺癌治療中，從而替代ALND，達到改善Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后的同時提高其生存質(zhì)量的目的。但這仍需要大樣本的RCTs驗證這些觀點。

3.3 研究的局限性

本研究搜索了多個數(shù)據(jù)庫2020年5月之前的數(shù)據(jù)，未發(fā)現(xiàn)與ALNs手術(shù)是否改善Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后相關(guān)的綜述和Meta分析。同時，本研究還存在許多局限性：①本研究提取的數(shù)據(jù)均從公開的文章上獲得，無法獲得原始數(shù)據(jù)；②本研究僅納入了6篇回顧性研究，代表性較低，研究意義十分局限；③統(tǒng)計分析結(jié)果提示存在較大的異質(zhì)性；④由于納入的文獻有限，無法進行更深層次的亞組分析和選擇偏倚分析；⑤對預(yù)后的其他指標(biāo)無法進行分析。

綜上所述，本Meta分析證明相較于僅進行乳房手術(shù)，ALNs手術(shù)對Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后的改善更為顯著，作為局部治療的一部分，ALNs手術(shù)可以應(yīng)用于Ⅳ期乳腺癌的常規(guī)治療中。