骨硬化蛋白與骨病、慢性腎臟病關(guān)系的研究進(jìn)展

李若頎，夏天衛(wèi)，環(huán)大維，丁紹芬，劉金柱，沈計(jì)榮

（江蘇省中醫(yī)院（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院）骨傷科，江蘇 南京 210029）

0 引言

骨病、慢性腎臟病均為臨床常見(jiàn)疾病。中醫(yī)認(rèn)為“腎主骨”、“腎主身之骨髓”、“腎生骨髓”，提示腎與骨密切相關(guān)，腎病與骨病之間存在較大的相關(guān)性。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)異常的骨硬化蛋白表達(dá)與骨病（骨科遺傳病、骨折、骨性關(guān)節(jié)炎、股骨頭壞死）、慢性腎臟?。ǖV物質(zhì)代謝紊亂、血管鈣化）的發(fā)病密切相關(guān)。本文就骨硬化蛋白與骨病、慢性腎臟病關(guān)系的研究進(jìn)行綜述。

1 骨硬化蛋白簡(jiǎn)介

骨硬化蛋白（SOST），又稱硬骨素、硬骨抑素[1]，是硬化性骨化病基因表達(dá)的分泌型糖蛋白。SOST 由位于人染色體的17q12-q21 區(qū)域的SOST 基因編碼，相對(duì)分子量24kDa。在成人中，SOST 主要由骨細(xì)胞分泌，鈣化的血管組織（血管壁、心臟瓣膜）中亦發(fā)現(xiàn)SOST 的表達(dá)。SOST 主要通過(guò)Wnt 信號(hào)通路調(diào)節(jié)骨重塑，負(fù)向調(diào)節(jié)骨形成；亦可調(diào)節(jié)血管鈣化。

2 SOST 與骨科疾病

2.1 SOST 與骨科遺傳病。SOST 敲除的小鼠表現(xiàn)為骨含量、骨形成以及骨強(qiáng)度的明顯增加。SOST 缺乏可以導(dǎo)致骨密度增高。SOST 基因突變失活，可以引起人常染色體隱性遺傳的骨硬化癥，主要表現(xiàn)為骨的過(guò)生長(zhǎng)。

2.2 SOST 與骨折愈合

2.2.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的相關(guān)研究：蔣青等[2]研究發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期股骨頸骨折關(guān)節(jié)置換術(shù)患者血清SOST 與Dkk-1 均呈先升高后下降的趨勢(shì)，且血清SOST 術(shù)后變化較DKK-1 更敏感，趨勢(shì)更顯著。吳耀等[3]在研究2 型糖尿病股骨骨折后SOST 及Wnt信號(hào)通路相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)T2DM 血清SOST 含量相對(duì)于對(duì)照組（同期同時(shí)段股骨頸骨折未合并糖尿病患者）顯著增高。吳耀等[3]進(jìn)一步研究、推測(cè)SOST 可通過(guò)調(diào)節(jié)β-catenin 及p-β-catenin 水平的方式參與調(diào)節(jié)骨折修復(fù)、骨代謝標(biāo)志物的表達(dá)。

應(yīng)用SOST 單克隆抗體可以促進(jìn)骨折小鼠模型骨折端的成骨細(xì)胞分化，骨量增加，并提高骨強(qiáng)度。SOST 抗體，已被美國(guó)藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)用于開(kāi)放性骨折的治療[1]。

2.2.2 中醫(yī)藥的相關(guān)研究：萬(wàn)雷等[4-6]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾活血方（補(bǔ)骨脂、制淫羊藿、黃芪、丹參、熟地、肉蓯蓉、當(dāng)歸、菟絲子、白芍、大棗）含藥血清可通過(guò)調(diào)控DKK-1 和SOST從而影響成骨細(xì)胞代謝。

2.3 SOST 與骨性關(guān)節(jié)炎。桑偉林等[7]研究發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨的骨量增加與Sclerostin 水平降低相關(guān)。

2.4 SOST 與骨質(zhì)疏松癥。Koide 等[8]的研究結(jié)果顯示，破骨細(xì)胞通過(guò)抑制SOST 的表達(dá)發(fā)揮促進(jìn)骨生成的作用，而調(diào)控骨吸收和骨形成平衡的關(guān)鍵在于骨吸收過(guò)程抑制SOST 表達(dá)的程度。SOST 的缺乏和表達(dá)異常均會(huì)導(dǎo)致骨生成增加，其代謝紊亂成為骨流失和部分腫瘤對(duì)骨產(chǎn)生損害的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。SOST 已成為骨質(zhì)疏松治療的理想分子靶點(diǎn)，并且在一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)良好[9]。楊軍等發(fā)現(xiàn)壯骨止痛方（補(bǔ)骨脂、淫羊藿、枸杞、黨參、白術(shù)、芍藥、骨碎補(bǔ)、丹參、甘草）灌胃骨質(zhì)疏松模型大鼠12 周后，大鼠血清中β－catenin 升高、SOST 下降，達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的作用[10]。

2.5 SOST 與股骨頭壞死。研究發(fā)現(xiàn)血清中和病理切片中（采用免疫組化與Western 印跡檢測(cè)）硬骨素表達(dá)水平與股骨頭壞死的疾病進(jìn)程（ARCO 分期）呈負(fù)相關(guān)：股骨頭壞死患者相比非股骨頭壞死患者，血清中和病理切片中硬骨素表達(dá)水平降低；隨著股骨頭壞死的進(jìn)展，血清中和病理切片中硬骨素表達(dá)水平逐漸降低。

3 SOST 與慢性腎臟?。–KD）

既往研究發(fā)現(xiàn)CKD 患者血清中SOST 水平與腎小球?yàn)V過(guò)率成負(fù)相關(guān)[11]。研究認(rèn)為鈣化血管局部SOST 增多的原因有兩點(diǎn)：一方面可能是為防止血管進(jìn)一步鈣化而產(chǎn)生的負(fù)反饋機(jī)制；另一方面可能是由于鈣化血管局部產(chǎn)生過(guò)多導(dǎo)致[12]。Loan 等認(rèn)為SOST 可保護(hù)機(jī)體免受異位鈣化[16]。Viaene等發(fā)現(xiàn)高水平的SOST 可以降低透析患者的死亡率[14]。但Balci 等研究發(fā)現(xiàn)SOST 與血液透析患者動(dòng)靜脈內(nèi)瘺鈣化呈負(fù)相關(guān)[12]。吳雪瑩等研究發(fā)現(xiàn)維持性血液透析患者鈣化組SOST 水平較非鈣化組降低[13]。Kirkpantur 等發(fā)現(xiàn)維持性血液透析中死亡患者的血清SOST 水平更高[15]。通過(guò)Meta 分析發(fā)現(xiàn)血清硬化蛋白水平與全因死亡率和心血管死亡率無(wú)明顯相關(guān)性[16]。有研究認(rèn)為年齡大、男性、糖尿病、LDL 升高、甲狀旁腺激素、堿性磷酸酶低水平均和SOST 增加有關(guān)[17]。張曉宇等[18]認(rèn)為不同研究結(jié)果之間的差異可能與納入的人群不同有關(guān)。

4 問(wèn)題與展望

筆者認(rèn)為，第一，SOST 未來(lái)有希望作為一種新型生物標(biāo)記物參與股骨頭壞死的早期診斷。第二，筆者更傾向于血清SOST 與血管鈣化的正相關(guān)關(guān)系。慢性腎臟病的血管鈣化與腎功能進(jìn)行性下降，Wnt/β-catenin 信號(hào)通路激活有關(guān)，而SOST 作為Wnt/β-catenin 信號(hào)通路的抑制因子，由于負(fù)反饋?zhàn)饔枚鷥斝陨?。加上腎小球?yàn)V過(guò)率下降，血清SOST 增加，導(dǎo)致血管鈣化患者SOST 增多。所以SOST 可作為CKD- MBD 的早期預(yù)測(cè)因子。第三，SOST 的作用可在某種程度上說(shuō)明“腎”、“骨”之間密切相關(guān)。這與中醫(yī)觀點(diǎn)“腎主骨”、“腎主身之骨髓”、“腎生骨髓”等存在一致性。加大對(duì)SOST 與骨病、慢性腎臟病關(guān)系的研究，將有助于發(fā)掘中醫(yī)理論的精華，促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。

目前，在SOST 與骨病、慢性腎臟病關(guān)系方面的研究，存在的問(wèn)題亦多。骨病方面：一，骨性關(guān)節(jié)炎進(jìn)展中軟骨下骨中SOST 水平降低的機(jī)制尚未明確。二，股骨頭壞死進(jìn)展中，骨組織中與血清中SOST 水平降低的報(bào)道較少，具體機(jī)制亦尚未明確。腎病方面：第一，我們?nèi)孕韪嗟呐R床研究來(lái)證實(shí)SOST 在治療CKD-MBD 骨代謝紊亂中的有效性，更好的選擇新型生物標(biāo)記物作為藥物干預(yù)治療的靶點(diǎn)，從而為更好的防治 CKD-MBD 提供治療新思路。第二，關(guān)于CKD患者SOST 代謝異常的原因還不十分清楚。筆者認(rèn)為死亡患者血清高水平的SOST 與SOST 可降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，二者之間并不矛盾，患者體內(nèi)其他的物質(zhì)代謝可能是導(dǎo)致血清SOST 水平升高的原因。第三，關(guān)于血清SOST 是否是軟組織鈣化的保護(hù)因素，尚需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究來(lái)證明。SOST 對(duì)CKD 患者血管鈣化的作用機(jī)制也尚未完全明確。相信隨著研究技術(shù)的進(jìn)步與研究的進(jìn)一步深入，SOST 與骨病、慢性腎臟病的關(guān)系將得到進(jìn)一步揭示、闡明。