沉默信息調(diào)節(jié)因子1 與腫瘤關(guān)系的最新研究進(jìn)展

黃婭軍，董歡，趙新程，李宇，尹宜發(fā)（通訊作者）

（1.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院/宜昌市第二人民醫(yī)院，湖北 宜昌 443000；2.宜昌市第二人民醫(yī)院，湖北 宜昌 443000）

0 引言

近年來，組蛋白及非組蛋白去乙?；冈诎┌Y的發(fā)生發(fā)展中的作用越來越明顯，其在腫瘤細(xì)胞中的異常表達(dá)及基因表達(dá)調(diào)控失衡已被證實具有致癌或抑癌作用。SIRT1，也作為組蛋白及非組蛋白去乙?；傅钠渲兄?，其也不同腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中也起到抑癌或促癌因子作用，SIRT 1 有望成為治療腫瘤的新靶點。

1 SIRT1 的結(jié)構(gòu)特點

SIRT1 因與酵母Sir2 同源而得名，其他物種Sir2 同源蛋白稱為 Sirtuins 蛋白家族。其中哺乳動物中的Sirtuins 蛋白家族包括SIRT1-SIRT7 7 個家族成員，其中SIRT1 是最為熟知的。1999 年，人類發(fā)現(xiàn)SIRT1 基因定位于10q21.3 上，全長約為33 kb[1]。SIRT1主要定位在細(xì)胞核中，也存在于胞漿中。

SIRT1 具有高度保守的去乙?；钚?，主要依賴于它的Sir2 結(jié)構(gòu)域。Sir2 結(jié)構(gòu)域是一個由約250 個氨基酸組成的催化結(jié)構(gòu)域，在41-46 個氨基酸處有核定位信號；它包含兩個亞結(jié)構(gòu)域（羅斯曼折疊結(jié)構(gòu)域和鋅指結(jié)構(gòu)域）。SIRT1可將底物結(jié)合在這兩個亞結(jié)構(gòu)域之間，從而發(fā)揮其去乙?；钚訹2]。

2 SIRT1 的生物學(xué)功能

SIRT1，作為一種依賴NAD+的III 類組蛋白及非組蛋白去乙?；?，通過調(diào)節(jié)組蛋白及非組蛋白的翻譯后修飾來參與表觀遺傳調(diào)控。它擁有廣泛的靶點，包括組蛋白、非組蛋白、酶及轉(zhuǎn)錄因子等，SIRT1 與其相互作用激活去乙酰化活性，發(fā)揮不同的生物學(xué)功能。

一方面通過催化組蛋白H1，H3 和H4 發(fā)生去乙?；饔?，使組蛋白保持低乙?；癄顟B(tài)；另一方面通過催化轉(zhuǎn)錄因子P53、NF-kB 和HIF 等的去乙?；瘉碚{(diào)節(jié)其活性，進(jìn)而參與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞代謝、基因轉(zhuǎn)錄、DNA 損傷修復(fù)等細(xì)胞生理病理過程。如研究已被證實SIRT 1 的第一個非組蛋白靶點是p53，SIRT 通過使p53 去乙?；种艱NA 損傷或氧化應(yīng)激，從而抑制細(xì)胞凋亡[3]。

3 SIRT1 與腫瘤關(guān)系

大量的研究已證實，在癌細(xì)胞SIRT1 的表達(dá)上調(diào)或下調(diào)，例如原發(fā)性結(jié)腸癌，前列腺癌及黑色素瘤皮膚癌中SIRT1 表達(dá)上調(diào)；而在乳腺癌和肝細(xì)胞癌中SIRT1 表達(dá)下調(diào)；其中仍然存在爭議。同時SIRT1 在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用相對來說比較復(fù)雜，起著促進(jìn)或是抑制作用。

3.1 SIRT1 與腫瘤細(xì)胞凋亡和增殖。SIRT1 通過參與DNA損傷或氧化應(yīng)激反應(yīng)對癌細(xì)胞的凋亡與增殖起到重要的調(diào)節(jié)作用，其潛在機(jī)制可能為SIRT 1/p53 通路及RSA/ERK 信號通路。已有研究證實，在應(yīng)激反應(yīng)條件下SIRT 1 通過去乙?；痯53，并抑制p53 依賴的轉(zhuǎn)錄，可以逆轉(zhuǎn)p53 介導(dǎo)的DNA 損傷或氧化應(yīng)激后的細(xì)胞凋亡[4]。此外在氧化應(yīng)激條件下，DNA 損傷反應(yīng)途徑啟動，導(dǎo)致SIRT1 與細(xì)胞周期蛋白Chk2 解離，Chk2 的乙?；钚栽鰪?qiáng)，進(jìn)一步激活P53，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激依賴DNA 損傷[6]。CHENG D 等[5]在A549、H1299 非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞體外實驗中表明，氧化應(yīng)激后SIRT1 通過調(diào)控RSA/ERK 信號通路，使細(xì)胞周期阻滯在G1/S 期，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的增殖。

3.2 SIRT1 與腫瘤遷移和侵襲。腫瘤轉(zhuǎn)移（metastasis）是指癌細(xì)胞從癌癥原發(fā)灶通過不同的途徑轉(zhuǎn)移到身體其他部位生長并產(chǎn)生瘤的過程。研究顯示SIRT1 與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，癌細(xì)胞以SIRT1 依賴的方式促進(jìn)或抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，其存在機(jī)制可能為SIRT1/NF-κB 通路。

如Yu 等人研究表明在缺氧結(jié)直腸癌中誘導(dǎo)SIRT1 的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄抑制，使其下游直接靶點NF-κB 的乙?；饔迷鰪?qiáng)，激活其下游目標(biāo)MMP-2/-9，促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞擴(kuò)散[7]。而當(dāng)NF-κB 參與炎癥反應(yīng)中時，起到抑制癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移效果。SIRT 1 能刺激NF-κB 通路增強(qiáng)M1 樣巨噬細(xì)胞浸潤，抑制肝癌轉(zhuǎn)移，表明巨噬細(xì)胞SIRT 1 有望成為肝癌治療的新靶點[8]。

3.3 SIRT1 與腫瘤耐藥。腫瘤耐藥在整個腫瘤的綜合治療過程中是不可避免的，目前有多項研究表明SIRT1 與腫瘤的耐藥性相關(guān)，可能通過參與DNA 損傷修復(fù)和ROS/JNK 促凋亡途徑激活有關(guān)。

通過增加SIRT1 的穩(wěn)定和活性可以促進(jìn)乳腺癌的ADM和PTX 耐藥[9]。YOUSAFZAI N A 等人[10]研究顯示在耐藥的肺癌細(xì)胞中SIRT1 表達(dá)抑制增強(qiáng)DNA 損傷及凋亡激活而增強(qiáng)化療敏感性，相反通過對DNA 損傷修復(fù)相關(guān)基因XRCC1 去乙?；S持其穩(wěn)定性，進(jìn)而增強(qiáng)癌細(xì)胞的化學(xué)耐藥。Hui Liu 等[11]在耐奧沙利鉑的OR-SW 480 直腸癌模型中發(fā)現(xiàn)，miR-29b 通過靶向抑制SIRT1，使ROS/JNK 凋亡途徑激活，進(jìn)而激活細(xì)胞凋亡蛋白caspase9、7 和3 發(fā)揮促凋亡作用，降低耐藥性。同時另一研究表明在耐順鉑CD133+HepG2 和Huh7 肝癌干腫瘤細(xì)胞中miR-124 也可靶向抑制SIRT1 ，同樣激活ROS/JNK 促凋亡通路，重獲鉑類化療藥物敏感[12]。

3.4 SIRT1 與腫瘤預(yù)后。由于腫瘤類型及細(xì)胞定位不同，導(dǎo)致SIRT1 與總體生存率（OS）關(guān)系的差異可能。目前在消化道腫瘤預(yù)后研究最為廣泛。

一項Meta 分析預(yù)后研究中顯示SIRT1 的過表達(dá)與OS相關(guān)[13]。如吳雙杰等評估SIRT1 的表達(dá)對胃腸道腫瘤預(yù)后顯示SIRT1 在胃腸道腫瘤中高表達(dá)，但OS 水平在肝細(xì)胞癌和胃癌等非結(jié)直腸癌腫瘤，較結(jié)直腸癌腫瘤明顯縮短[14]。而在分泌器官腫瘤預(yù)后研究中發(fā)現(xiàn)SIRT1 在肝癌的過表達(dá)與OS的惡化有關(guān)，而在乳腺癌、胃癌、大腸癌等中OS 與其表達(dá)無關(guān)[15]。進(jìn)一步研究顯示，在肝細(xì)胞癌（HCC）的生存分析中得出SIRT1 的定位不同預(yù)示不同的結(jié)局，細(xì)胞核中SIRT1過表達(dá)預(yù)示著OS 較差，而細(xì)胞質(zhì)SIRT1 過表達(dá)預(yù)示OS 延長[16]?？傊粋€不利的OS 與SIRT1 在實體惡性腫瘤中的表達(dá)密切相關(guān)，SIRT1 過表達(dá)在腫瘤不良預(yù)后方面有重要的價值意義。

4 總結(jié)及展望

綜上所述，根據(jù)細(xì)胞背景和腫瘤類型被證明SIRT1 是致癌過程中的觸發(fā)或抑制因子，其中仍然存在爭議。但是隨著SIRT1 在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用及機(jī)制的深入研究，SIRT1 在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中是起到抑癌還是促癌作用，終將越來越清晰明了，表明SIRT1 有望成為治療惡性腫瘤的新靶點；同時明確SIRT1 的在腫瘤細(xì)胞中蛋白表達(dá)水平及細(xì)胞定位情況以及SIRT1 底物的乙?；癄顟B(tài)，可能被用作監(jiān)測腫瘤發(fā)生發(fā)展進(jìn)程及預(yù)后評估的指標(biāo)。