原發(fā)性肝癌血管生成及靶向藥物治療研究進(jìn)展

董旭，潘耀振

(貴州醫(yī)科大學(xué),貴州 貴陽)

0 引言

肝細(xì)胞癌（HCC）是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因之一，在全球癌癥相關(guān)死亡排名中居第四位[1]。多數(shù)肝癌患者存在晚期疾病，預(yù)后較差，在亞洲患者中，依據(jù)隨機(jī)效應(yīng)模型研究顯示，LC的1 年、3 年和5 年生存率為34.8% 、19%和18.1%[2]。原發(fā)性肝細(xì)胞癌是富含血管的實(shí)體腫瘤，存在明顯的血管增生和血管異常，如動脈化和竇狀毛細(xì)血管化[3]。肝癌的生長有賴于腫瘤血管的生成，腫瘤血管生成是一復(fù)雜的生物學(xué)過程，由現(xiàn)有的微血管系統(tǒng)的不穩(wěn)定引起，這將導(dǎo)致血管的高通透性、細(xì)胞外基質(zhì)的重塑和內(nèi)皮細(xì)胞的激活，內(nèi)皮細(xì)胞激活后，其增殖、遷移并形成新的血管，隨后周皮細(xì)胞的激活和補(bǔ)充穩(wěn)定了新血管。在正常情況下，促血管生成因子的表達(dá)與抗血管生成分子的釋放相平衡，而在HCC 中，腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞產(chǎn)生的血管生成因子凈過剩，這種失衡使內(nèi)皮細(xì)胞激活，隨著周細(xì)胞的激活和補(bǔ)充，導(dǎo)致血管生成加速和異常血管的生成[4-5]。與肝硬化患者相比，HCC 患者血漿促血管生成生長因子（VEGF）、血管生成素-2 (Ang2)和血小板衍生長因子(PDGF)濃度升高，其他血管生成因素可能參與肝癌血管生成，如PlGFs,堿性纖維母細(xì)胞生長因子(bFGF),轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-α、TGF-β),肝細(xì)胞生長因子(HGF)、表皮生長因子,炎癥因子il - 4、il - 6，il-8 等[6]?，F(xiàn)就肝癌血管生成的重要分子基礎(chǔ)，目前治療肝癌的相關(guān)靶向藥物做一綜述。

1 肝癌血管生成的分子基礎(chǔ)

1.1 VEGE 和VEGEFR

VEGF 是調(diào)控血管生成的主要生長因子，其包括VEGF-A,VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D,PLGF 也屬于此家族，VEGF 可通過結(jié)合高親和力的絡(luò)氨酸受體激酶來介導(dǎo)傳向血管內(nèi)皮的血管生成信號。這些受體包括VEGFR-1（Flt1），VEGFR-2（Flt1/KDR），VEGFR-3（Flt4），其中VEGFR-2（Flt1/KDR）最最要，在幾乎所有的內(nèi)皮細(xì)胞中均表達(dá)[7]。VEGF-A 與其受體結(jié)合后可觸發(fā)細(xì)胞下游通路的激活，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，并形成新的腫瘤血管分支，這是腫瘤快速生長和擴(kuò)散所必需的；這些血管有不正常的血管滲漏，部分原因是VEGF 的過度表達(dá)，導(dǎo)致高間隙壓區(qū)和嚴(yán)重的低氧壞死，這兩者都能進(jìn)一步驅(qū)動惡性潛能；在HCC 中，循環(huán)中的VEGF 水平在HCC 中升高，并與腫瘤血管生成和進(jìn)展相關(guān)[8]。高腫瘤微血管密度、局部和循環(huán)血管內(nèi)皮生長因子增加與疾病進(jìn)展迅速和生存率降低之間的關(guān)系的觀察支持了對肝癌血管內(nèi)皮生長因子途徑定向治療的評估[9]。臨床前研究也支持在肝癌中靶向血管內(nèi)皮生長因子軸[10]。

1.2 PDGF/PDGFR

PDGF 家族包括PDGF- a、PDGF- b、PDGF- c、PDGF- d 多肽同型二聚體和PDGF- ab 異質(zhì)二聚體，PDGFs 與其它間質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和周皮細(xì)胞）上表達(dá)的PDGF 受體（PDGFR）-A 和-B 酪氨酸激酶受體結(jié)合，結(jié)合后激活與之相同或相似的途徑，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的生成[11]。在人HCC 中，PDGFR-a 過表達(dá)與微血管密度及預(yù)后不良有關(guān)，觀察到PDGFR- A、PDGFR-b 和VEGF 共表達(dá)與HCC 患者生存期下降相關(guān)，提示PDGFR 和VEGFR 信號可能存在相互作用；然而，PDGF 通路作為HCC 血管生成抑制靶點(diǎn)的臨床意義尚不清楚[12]。雖然索拉菲尼和其他TKIs 可能以PDGFR 為靶點(diǎn)，但TKIs 也會抑制其他途徑;因此，PDGF 通路對整體臨床益處的相關(guān)影響尚不清楚[13]。

1.3 FGF/FGFR

成纖維細(xì)胞生長因子是一種肝素結(jié)合生長因子，共有22 個家族成員，并作為4 種受體酪氨酸激酶(FGFR-1、-2、-3 和-4)的配體，F(xiàn)GFs 和fgfr 廣泛表達(dá)，具有多種功能，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和血管生成的分化；腫瘤生長初期，F(xiàn)GF-2 和VEGF-A 的相互作用可誘導(dǎo)新生血管的形成和腫瘤的進(jìn)一步生長。FGF-2 和VEGF-A與HCC 腫瘤血管生成中毛細(xì)血管化的竇狀液增多有關(guān)，F(xiàn)GF 刺激可調(diào)節(jié)微環(huán)境中調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的整合素表達(dá)，從而改變血管生成所需的細(xì)胞參數(shù)[14-15]。FGF 和VEGF 通路之間潛在的協(xié)同作用可能有助于晚期HCC 腫瘤對VEGF 抑制劑索拉非尼的耐藥性，然而，其血管生成機(jī)制尚不清楚，相比之下，其他FGF/ fgfr 聯(lián)合體可能對HCC 增殖的影響更相關(guān)[15]。

1.4 血管生成素

血管生成素1 (Ang1)和2 (Ang2)是內(nèi)皮細(xì)胞上促進(jìn)血管生成的Tie2 受體的配體，雖然Ang1 在血管支持細(xì)胞中廣泛表達(dá)，但Ang2 的表達(dá)僅限于血管重構(gòu)部位[16]。Ang2 和Ang1 具有相同的結(jié)合親和力，Ang2 拮抗Ang1 介導(dǎo)的Tie2 活化，這種相互作用可能調(diào)節(jié)該通路，在正常組織中，Ang1 似乎可以穩(wěn)定血管，在抑制這種相互作用的重塑區(qū)域中，ang2 的表達(dá)增加，使血管支持細(xì)胞不穩(wěn)定，這是在VEGF 存在時促進(jìn)血管增殖或發(fā)芽的必要步驟[17]。Ang2 在肝硬化中升高，在HCC 中也明顯升高，提示該血管生成素通路可能在腫瘤血管生成中發(fā)揮作用，可能與VEGF 配體協(xié)同作用[18]。盡管一些單獨(dú)針對這一途徑或聯(lián)合索拉非尼的藥物已經(jīng)在臨床中進(jìn)行了測試，但任何潛在的臨床益處仍有待證實(shí)。

1.5 內(nèi)皮素

內(nèi)皮素在內(nèi)皮細(xì)胞的增殖中上調(diào)，是轉(zhuǎn)化生長因子-b 的輔助共受體，內(nèi)皮素不僅拮抗轉(zhuǎn)化生長因子-b ，它控制內(nèi)皮祖細(xì)胞向功能性上皮細(xì)胞的過渡，內(nèi)皮素的表達(dá)與肝癌的分期、腫瘤分化及侵襲性腫瘤行為有關(guān)，內(nèi)皮素通過增加VEGF 的表達(dá)促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[19]。盡管有這些觀察，靶向這一途徑的臨床相關(guān)性仍不清楚。

2 肝癌的抗血管生成治療

抗血管生成治療在治療HCC 中的作用已得到公認(rèn)。通過靶向藥物抑制腫瘤血管生成有助于提高晚期肝癌患者生存時間。

2.1 索拉非尼

索拉菲尼是一種具有口服活性的多靶點(diǎn)小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKI），能抑制Raf 激酶和血管生長因子受體胞內(nèi)激酶通路[20]。索拉菲尼被批準(zhǔn)用于晚期HCC 靶向治療的一線用藥，I 期實(shí)驗(yàn)中顯示1 例患者依照標(biāo)準(zhǔn)RECIST 評估獲得了部分客觀緩解，客觀緩解時間持續(xù)時間大于6 個月，隨后的II 期實(shí)驗(yàn)顯示3 例獲得客觀緩解，OS 為9.2 個月，III 期SHAPP 實(shí)驗(yàn)證實(shí)該藥相比單獨(dú)應(yīng)用BSC 具有生存獲益，該III 期實(shí)驗(yàn)證實(shí)索拉菲尼治療組患者比安慰劑組的OS 更長（10.7 個月vs7.9 個月，P＜0.001）[21-24]。一項(xiàng)納入307 名患者的研究顯示，索尼菲尼聯(lián)合TACE 治療并沒有明顯改善TTP（169 天VS 166 天，P＜0.01）[25]。

2.2 侖伐替尼

侖 伐 替 尼(Lenvatinib)是 靶 向VEGFR-1（Flt1），VEGFR-2（Flt1/KDR），VEGFR-3（Flt4）的多絡(luò)氨酸酶受體抑制劑，還能抑制血小板衍生生長因子受體，成纖維細(xì)胞生長因子受體1-4 型，RET 及KIT[26]。NCCN 指南建議可將其作為肝功能評分（Child-Pugh）為A 級肝癌患者的一線用藥，該藥的II 期實(shí)驗(yàn)證實(shí)，37%的患者獲得部分緩解，41%的患者疾病穩(wěn)定，中位OS 為18.7 個月，隨后的研究證實(shí)其療效并不比索拉菲尼差，中位OS13.6 個月vs12.3 個月，客觀緩解率較索拉菲尼更高（24%vs9%），且中位TTP更長（7.4 個月vs3.7 個月）[27,28]。

2.3 舒尼替尼

舒尼替尼是一種口服多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸酶抑制劑，與索拉非尼相比，它對VEGFR1 和VEGFR2 的活性更強(qiáng)，也靶向PDGFR-α，PDGFR-β,c - kit, FLT3、RET 和其他激酶，從而抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移[29]。舒尼替尼的II 期實(shí)驗(yàn)顯示，中位RFS和OS 分別為3.9 個月和9.8 個月，一項(xiàng)納入1074 名患者的III 期研究顯示，舒尼替尼中位OS 較索拉菲尼差（7.9 個月 vs10.2 個月），盡管舒尼替尼能夠抑制血管生成，但不能替代索尼菲尼用于晚期肝細(xì)胞癌的初始治療[30]。

3 結(jié)語

晚期HCC 的分子異質(zhì)性與血管生成相關(guān)的多種復(fù)雜途徑相結(jié)合，其血管生成的機(jī)制仍存在諸多謎團(tuán)。雖然抑制血管生成治療HCC 已經(jīng)成功地轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，但更好地理解血管生成在HCC 中的分子基礎(chǔ)應(yīng)該會讓我們在利用這類治療方面取得進(jìn)一步的進(jìn)展。目前靶向血管生成的方法，包括新的發(fā)展策略，尋找預(yù)測性生物標(biāo)志物，以及將抗血管生成治療與免疫治療等其他全身治療方式相結(jié)合的前景，應(yīng)有助于改善HCC 患者的預(yù)后。