癲癇共病抑郁的研究進(jìn)展

朱含笑

（大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理）

0 引言

癲癇（Epilepsy）是由多種原因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元高度同步化異常放電所致的臨床綜合征，具有短暫性、發(fā)作性、重復(fù)性、刻板性的特點(diǎn)。抑郁癥（Depression），以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征。對(duì)癲癇患者而言，除了不可預(yù)測(cè)和難以控制的癲癇發(fā)作帶來(lái)的痛苦以外，軀體和精神共病、認(rèn)知障礙、低成就、低自尊以及較低的社會(huì)認(rèn)可度和心理壓力也是患者的額外負(fù)擔(dān)。現(xiàn)有的大量研究表明，癲癇和抑郁之間存在復(fù)雜的、雙向的神經(jīng)生物學(xué)聯(lián)系。

1 流行病學(xué)

癲癇共病抑郁的發(fā)病率在各國(guó)家、各地區(qū)并非完全一致，Tellez-Zenteno 等人[1]對(duì)加拿大人進(jìn)行的一項(xiàng)社區(qū)健康調(diào)查顯示，人群中重度抑郁癥的終生患病率約為10%，自殺意念的發(fā)生率為13.3%，癲癇患者重度抑郁癥的終生患病率超過(guò)17%，自殺意念的發(fā)生率為25%。一項(xiàng)納入大樣本的Meta 分析[2]顯示，癲癇患者活動(dòng)性抑郁的總患病率約23.1%，終生患病率約為13%，均高于非癲癇患者。我國(guó)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)具有高度異質(zhì)性，篩查發(fā)現(xiàn)大致在16.5%-43.3%水平之間[3]。過(guò)去幾十年的研究證明，不僅癲癇患者患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)高，而且抑郁癥患者也有3-7 倍的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生癲癇[4-5]。

2 發(fā)病機(jī)制

癲癇共病抑郁是兩種不同的疾病在同一個(gè)體共存的現(xiàn)象，它們之間相互作用，相互影響。關(guān)于癲癇和抑郁的共同神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，包括：（1）大腦結(jié)構(gòu)改變；（2）神經(jīng)遞質(zhì)及其受體異常；（3）炎癥反應(yīng)；（4）下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸失調(diào)；（5）糖代謝異常。

2.1 大腦結(jié)構(gòu)改變

研究發(fā)現(xiàn)，50%-83%的顳葉癲癇患者伴有海馬結(jié)構(gòu)異常，且與不伴抑郁癥的癲癇患者相比，共病抑郁的患者存在更明顯的海馬萎縮或杏仁核體積的改變。此外，顳葉癲癇伴海馬硬化癥的患者貝克抑郁量表評(píng)分明顯高于無(wú)海馬異常的癲癇患者[6]。相比海馬萎縮，Kucukboyaci 等人認(rèn)為額葉及邊緣系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)改變可能與癲癇共患抑郁的發(fā)病有更密切的關(guān)系[7]。

2.2 神經(jīng)遞質(zhì)及其受體異常

神經(jīng)系統(tǒng)的正?；顒?dòng)依賴(lài)于興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之間的平衡。神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的分布或功能異?？蓪?dǎo)致癲癇和抑郁癥的發(fā)病。

2.2.1 谷氨酸（glutamic acid,GLU）

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布最廣的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸水平升高或其受體異常，可引起癲癇發(fā)作及腦內(nèi)神經(jīng)元受損。谷氨酸含量的增加也與抑郁癥患者的自殺傾向正相關(guān)，且經(jīng)抗抑郁治療后，谷氨酸也相應(yīng)降低[8]。Peng 等人[9]采用磁共振波譜技術(shù)對(duì)癲癇患者的研究發(fā)現(xiàn)，伴中度抑郁的患者右側(cè)海馬谷氨酸與肌酐的比值明顯升高，指出谷氨酸及其代謝水平異常與癲癇患者的抑郁程度正相關(guān)。

2.2.2 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）

γ-氨基丁酸是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。研究證實(shí)，與正常組相比，抑郁癥患者腦脊液GABA 水平明顯降低[10]，而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑-西酞普蘭可能是通過(guò)升高GABA 的濃度發(fā)揮抗抑郁作用[11]。GABA 系統(tǒng)與癲癇發(fā)病的關(guān)系已得到研究者們的公認(rèn)。通過(guò)對(duì)癲癇共病抑郁模型動(dòng)物的研究，Russo E 等人[12]發(fā)現(xiàn)Vigabatrin 在抗癲癇的同時(shí)，也同時(shí)起到抗抑郁的作用，可能與GABA 水平的升高有關(guān)。

2.2.3 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）

5-羥色胺又稱(chēng)血清素，也是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。5-HT 再攝取抑制劑不但可用于抑郁癥的治療，也可起到終止癇性發(fā)作的作用。一項(xiàng)癲癇動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外5-HT 的灌注濃度在一定范圍時(shí)（基線(xiàn)水平的80%-350%）可保護(hù)大鼠免于邊緣性癇性發(fā)作，但高濃度的（＞900%）5-HT 則可加重癇性發(fā)作[13]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，與不伴抑郁的癲癇患者相比，共病抑郁患者多個(gè)腦區(qū)的5-HT1A 受體結(jié)合力明顯降低[14]。

2.3 炎癥反應(yīng)

癲癇患者癇性發(fā)作的進(jìn)展與某些炎癥因子的過(guò)度激活有關(guān)，如IL-6、IL-1β、TNF-α、PGE2 等。其中，IL-6 和IL-1β 被認(rèn)為是與癲癇共病抑郁關(guān)系最密切的因子。誘導(dǎo)IL-6 和IL-1β 的表達(dá)可激活大鼠海馬中吲哚胺2，3-雙加氧酶1（IDO1）的表達(dá)，使海馬中犬尿氨酸與色氨酸比值升高，5-羥色胺與色氨酸比值降低，促進(jìn)了顳葉癲癇大鼠的抑郁樣行為[15]，而抑制炎癥可明顯逆轉(zhuǎn)癲癇大鼠的快感缺乏行為，部分改善抑郁的行為學(xué)，與氟西汀聯(lián)合治療可消除所有癲癇相關(guān)抑郁的行為學(xué)特征，而單用氟西汀無(wú)效[16]。

2.4 下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamo-pituitary-adrenocortical,HPA）軸失調(diào)

抑郁癥患者促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropinreleasing hormone，CRH）分泌旺盛，腎上腺增大，皮質(zhì)醇分泌增多，HPA 軸負(fù)反饋受損。而顳葉癲癇患者也表現(xiàn)出這些異常。HPA 軸功能失調(diào)可能是引起癲癇和抑郁癥共病發(fā)生的機(jī)制之一。Mazarati 等人[17]的研究發(fā)現(xiàn)，癲癇共病抑郁大鼠癲癇發(fā)作間期伴血漿皮質(zhì)酮水平升高，且HPA 軸亢進(jìn)的程度與反復(fù)的癇性發(fā)作無(wú)關(guān)，但與抑郁行為的嚴(yán)重程度正相關(guān)。HPA 軸功能亢進(jìn)可能通過(guò)對(duì)5-HT 的調(diào)節(jié)作用參與癲癇相關(guān)抑郁的發(fā)病。有研究報(bào)道，與對(duì)照組相比，中度抑郁大鼠腦內(nèi)HPA 軸活性升高，突觸前5-HT1A受體的功能不受影響，而重度抑郁大鼠HPA 軸和突觸前5-HT1A受體的活性均明顯增加，藥物對(duì)HPA 軸的解偶聯(lián)可明顯減輕大鼠的抑郁癥狀[18]。

2.5 糖代謝異常

18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）正電子發(fā)射斷層掃描（PET）技術(shù)被廣泛用于腦葡萄糖代謝的測(cè)量。早在1993 年Chugani 等人使用該技術(shù)結(jié)合腦電圖發(fā)現(xiàn)癲癇患者發(fā)作間期腦內(nèi)葡萄糖代謝率增高，考慮可能與致癇灶內(nèi)能量消耗增加有關(guān)，而這些復(fù)雜的現(xiàn)象也可能與抑郁有關(guān)[19]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，抑郁癥患者的某些大腦區(qū)域始終表現(xiàn)出葡萄糖代謝率的異常，包括島葉、邊緣系統(tǒng)、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和小腦[20]。對(duì)模型動(dòng)物的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與不伴抑郁的癲癇大鼠相比，共病抑郁的大鼠更早出現(xiàn)葡萄糖代謝的降低，且腦葡萄糖代謝異常的嚴(yán)重程度與抑郁樣行為密切相關(guān)[21]。

3 診斷及治療

關(guān)于癲癇患者抑郁的診斷，目前臨床上沒(méi)有規(guī)范的、標(biāo)準(zhǔn)的診斷方法。目前廣泛使用的篩查方法有《癲癇神經(jīng)障礙抑郁量表》(NDDI-E)、漢密爾頓抑郁量表（HRSD）、醫(yī)院焦慮抑郁量表（HADS）、Beck 抑郁量表（BDI）以及患者健康問(wèn)卷PHQ-9和PHQ-2 等。其中，NDDI-E 和PHQ-2 是2011 年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟建議的對(duì)癲癇患者抑郁的篩查工具，可用于所有癲癇患者抑郁的篩查[22]。不同的抑郁量表有不同的特點(diǎn)，有研究者曾對(duì)NDDI-E、HADS-D 以及BDI 三種量表進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，NDDI-E和HADS-D 具有較高的陰性預(yù)測(cè)值，因而對(duì)中、重度抑郁患者自殺風(fēng)險(xiǎn)的排除率較高，且NDDI-E 簡(jiǎn)單易懂，可快速篩查出抑郁，而B(niǎo)DI 則相對(duì)復(fù)雜，但對(duì)抑郁癥狀的評(píng)估更全面[23]。

盡管癲癇共病抑郁的發(fā)生率很高，但由于認(rèn)識(shí)不足、診斷困難以及患者自身的羞恥感、醫(yī)囑依從性差等原因，導(dǎo)致該病患者的治療面臨一定挑戰(zhàn)。目前的治療手段包括以下幾種：

3.1 藥物治療

3.1.1 抗抑郁藥物

抗抑郁藥物被認(rèn)為是治療癲癇相關(guān)抑郁的一線(xiàn)藥物。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）改善抑郁的同時(shí)，可降低患者的癇性發(fā)作，甚至可能增加發(fā)作閾值。美國(guó)癲癇基金會(huì)專(zhuān)家一致認(rèn)為[24]，對(duì)于癲癇患者的抑郁，初始單一用藥可選擇SSRIs（西酞普蘭、艾司西酞普蘭），SNRIs（文拉法辛）或TCAS（米氮平）。若其中一種SSRIs效果不佳，則選擇另一種SSRIs 類(lèi)藥物或雙藥聯(lián)合（文拉法辛和米氮平）。之后的研究中，西酞普蘭被證明在抗抑郁的同時(shí)，還具有抗驚厥的作用[25]。2011 年，國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟建議，條件允許時(shí)SSRI 類(lèi)藥物應(yīng)作為一線(xiàn)藥物[22]。此外，應(yīng)特別關(guān)注抗抑郁藥物的選擇、劑量及與某些抗癲癇藥物的相互作用。某些二代抗抑郁藥，如氟西汀、度洛西汀、奈法唑酮、氟伏沙明等可能是某些抗癲癇藥物代謝通路的抑制劑，同時(shí)服用可出現(xiàn)藥物中毒或療效不佳[26]。

3.1.2 抗癲癇藥物

對(duì)伴情感障礙的癲癇患者使用AEDs 的選擇很關(guān)鍵，幾乎所有關(guān)于AEDs 副作用的研究都證明了它與抑郁癥密切相關(guān)，且服用AEDs 的數(shù)量與抑郁評(píng)分正相關(guān)。而科學(xué)、規(guī)范的抗癲癇治療不僅可降低癲癇發(fā)作的頻率，還能改善患者的抑郁。2008 年美國(guó)癲癇基金會(huì)發(fā)表的一項(xiàng)專(zhuān)家共識(shí)中推薦拉莫三嗪可用于治療輕度抑郁癥[24]。之后有研究證實(shí)，除拉莫三嗪外，丙戊酸鈉、卡馬西平也具有穩(wěn)定情緒的作用[27]。與丙戊酸鈉相比，拉莫三嗪起效更早，作用更強(qiáng)，可能是治療癲癇共病抑郁的更佳選擇。

3.1.3 中醫(yī)藥治療

近年來(lái)對(duì)中醫(yī)藥治療癲癇共病抑郁的研究越來(lái)越多，黃小波等人[28]發(fā)現(xiàn)，在抗癲癇藥物不變的前提下，柴胡疏肝散對(duì)癲癇患者抑郁的療效明顯優(yōu)于帕羅西汀組。羅海龍[29]等人用電針治療癲癇患者的抑郁（總有效率約為88%），療效優(yōu)于拉莫三嗪治療組（總有效率約為69%）。

3.2 認(rèn)知行為療法（Cognitive behavioral therapy，CBT）

認(rèn)知行為療法近年被推薦用于癲癇患者的抑郁，有研究比較CBT 療法與SSRIs 治療癲癇共病抑郁的療效發(fā)現(xiàn)，12 周的治療后兩組患者均表現(xiàn)出抑郁程度及生活質(zhì)量的改善，CBT 療法似乎療效更好，但兩組間的比較無(wú)顯著性差異[30]。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧表明，對(duì)癲癇患者的抑郁治療，現(xiàn)有的CBT 療法或許在短期內(nèi)療效更好，但長(zhǎng)期療效有待驗(yàn)證[31]。

3.3 迷走神經(jīng)刺激術(shù)(vagus nerve stimulation,VNS)

迷走神經(jīng)刺激術(shù)是在皮下植入一個(gè)脈沖發(fā)生器，通過(guò)連接電極對(duì)迷走神經(jīng)產(chǎn)生慢性間接性的低頻刺激。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，VNS 可用于改善癲癇患者的抑郁，在接受VNS 治療后2 年，約三分之二的患者癲癇發(fā)作的頻率減少＞50%，且所有亞型的抑郁得到了明顯改善[32]。

4 總結(jié)

癲癇共病抑郁已受到越來(lái)越多的關(guān)注，大量的基礎(chǔ)及臨床研究已經(jīng)證實(shí)癲癇和抑郁癥之間存在雙向關(guān)系，但具體的發(fā)病機(jī)制仍然不明，可能是神經(jīng)生物學(xué)、社會(huì)心理學(xué)等諸多因素共同作用的結(jié)果。除控制癲癇發(fā)作外，抑郁的早期診斷及干預(yù)對(duì)共病患者的預(yù)后及生活質(zhì)量有著極其重要的影響。